针对CD22的TCR在CD22低表达B细胞恶性肿瘤中优于CAR-T：临床前证据及临床意义

亮点

– 高亲和力、HLA-A*02:01限制性的CD22肽特异性TCR在临床前模型中能有效识别并杀死CD22阳性的白血病和淋巴瘤细胞。

– 在低表面CD22密度和主要表达胞内CD22的肿瘤细胞中，CD22 TCR-T细胞的表现优于CD22 CAR-T细胞。

– 基于TCR的CD22靶向可能为因抗原丢失或下调而复发的CD19 CAR-T治疗后患者提供选择。

背景：临床背景与未满足需求

针对CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经改变了复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和某些B细胞淋巴瘤的治疗结局，使这些患者在传统治疗失败的情况下达到深度缓解。尽管取得了这些成功，但仍有相当一部分患者（临床系列中通常引用的比例为30–60%）最终复发。复发的一个主要机制是抗原逃逸，即白血病细胞减少或失去表面CD19表达，这可能是由于谱系转换、替代剪接或CD19低/阴性克隆的选择性生长。克服抗原逃逸的策略包括序贯或双特异性CAR（例如，CD19/CD22），但由于抗原下调、CAR持久性受损或双重阴性克隆的出现，其耐久性有限。

CD22是一个合理的替代靶点：它广泛存在于B细胞恶性肿瘤中，并且在许多CD19定向治疗后复发的病例中仍然存在。然而，常规靶向CD22的CAR也受到细胞表面抗原密度不足的限制，当CD22主要存在于胞内或在膜上表达量较低时，这些CAR可能失效。T细胞受体（TCRs）能够识别HLA分子呈递的来自胞内和跨膜蛋白的肽片段，因此可以潜在地检测CAR无法识别的抗原。

研究设计

Rhein等人（Blood, 2025）进行了一系列临床前实验，以鉴定和表征一种靶向由HLA-A*02:01呈递的CD22衍生肽的人类TCR。关键要素包括：

• 发现：使用具有多样化人类TCR库的人源化小鼠模型，分离出一种对由HLA-A*02:01呈递的CD22表位具有高亲和力的TCR。
• 体外功能测试：评估特异性、细胞毒性和细胞因子释放，以及对不同CD22表达水平（包括CD22低表达细胞）的细胞系和原发患者来源肿瘤样本的识别能力。
• 比较实验：在识别低表面CD22表达细胞和保留胞内CD22表达的肿瘤细胞方面，将CD22 TCR-T细胞与CD22定向CAR-T细胞进行头对头比较。
• 体内验证：使用Nalm6 B-ALL异种移植模型（包括CD19定向治疗后出现的CD22低表达变体），比较抗肿瘤效果。

这些都是临床前评估；没有报告临床试验数据。

主要发现

鉴定出一种高亲和力、HLA-A*02:01限制性CD22 TCR

作者分离出一种对由HLA-A*02:01呈递的CD22衍生肽具有高亲和力的TCR。该TCR在响应肽负载目标时表现出抗原特异性激活，并且在描述的筛选面板中未显示对无关肽的交叉反应，支持其抗原特异性。

对低抗原密度和胞内抗原的更高敏感性

体外实验中，CD22 TCR-T细胞对CD22阳性的血液癌症细胞系和原发肿瘤样本表现出强烈的细胞毒性和细胞因子反应。重要的是，当靶细胞在细胞表面表达低水平的CD22（CD22低表达）时，CD22 TCR-T细胞仍保持功能性的识别和杀伤能力，而CD22 CAR-T细胞则表现出降低或无活性。对于CD22蛋白大量存在于胞内但膜上表达较差的靶标，CAR-T细胞表现不佳，而TCR-T细胞则能有效识别由胞内CD22处理产生的肽–HLA复合物。

在CD22低表达白血病模型中的体内疗效

在包含CD22低表达细胞（包括先前接受CD19定向T细胞治疗后出现的细胞）的Nalm6异种移植模型中，CD22 TCR-T细胞相对于CD22 CAR-T细胞实现了更好的肿瘤控制。TCR-T细胞减少了白血病负担，并在CAR-T治疗未能控制CD22低表达疾病的背景下延迟或预防了复发。这些实验在多个体内队列中一致，支持了当表面抗原密度受限时，肽–HLA识别赋予优势的假设。

临床前测试中的特异性和安全性考虑

研究人员对HLA-A*02:01阳性的非恶性细胞和肽库进行了特异性测定，以评估潜在的脱靶反应。虽然临床前筛查表明特异性良好，但作者恰当地指出，在临床转化之前，需要进行全面的安全性测试，包括扩展的体外交叉反应性筛查和适当的体内毒性测试。

专家评论与解读

生物学合理性：TCR基于识别HLA分子呈递的肽，可以检测无论是否定位于膜上的蛋白质。这种机制差异解释了为什么针对CD22衍生肽的TCR可以识别低表达或胞内CD22的肿瘤细胞——这些细胞会逃避需要表面可及性的CARs。

临床意义：数据支持将CD22 TCR-T疗法推进至临床开发，用于HLA-A*02:01阳性的CD22表达B细胞恶性肿瘤患者，特别是那些因抗原丢失而在CD19定向治疗后复发的患者。实际上，需要进行患者的HLA分型，只有HLA-A*02:01携带者才有资格接受特定的TCR（在许多人群中约40–50%的患病率；因种族而异）。

安全性和脱靶风险：TCRs识别短肽，这些肽可能在蛋白质之间共享或相似。历史上，工程化的TCR疗法在关键组织中意外出现肽–HLA组合时，曾导致脱靶或交叉反应性毒性。因此，在首次人体试验之前，必须进行详尽的特异性测试（计算机模拟、体外肽扫描、原代细胞面板和体内毒性测试）。预期的靶向效应包括B细胞再生障碍，临床上可以通过免疫球蛋白替代来管理。

制造和监管考虑：TCR工程化T细胞可以使用已建立的慢病毒或逆转录病毒系统制造，类似于CAR-T产品，但需要不同的效力测定（例如，肽–HLA呈递测定）。监管途径将强调安全性，鉴于其他抗原项目中报告的TCR毒性。

通用性限制：HLA限制性限制了单一TCR对HLA-A*02:01阳性患者的即时适用性。通过识别由其他常见HLA等位基因呈递的CD22肽，可以扩展这一概念。此外，肿瘤免疫逃逸仍可能通过抗原加工或HLA表达的下调发生；将TCR疗法与增强抗原呈递的药物（例如，IFN-γ预处理、表观遗传修饰剂）结合可能是合理策略。

研究的优势和局限性

优势包括直接比较TCR-T和CAR-T模式，使用患者来源样本，并在反映临床上相关抗原逃逸的模型中展示体内疗效。机制原理明确并得到数据支持。

局限性固有于临床前工作：异种移植模型不能完全重现人类免疫微环境或脱靶毒性特征，HLA限制性识别引入了患者资格限制。在人类测试之前，必须进行全面的安全性评估，超出所使用的面板。

结论与下一步

Rhein等人提供了令人信服的临床前证据，证明针对CD22的HLA-A*02:01限制性TCR可以克服CAR-T疗法在CD22低表达B细胞恶性肿瘤中的局限性，对CARs无法识别的目标具有更好的识别能力。这种方法对HLA-A*02:01阳性的患者具有直接的转化吸引力，特别是那些在CD19 CAR-T治疗后复发或因低表面抗原密度而使CD22 CARs无效的患者。

关键的下一步包括扩展特异性和毒理学测试，开发临床级别的制造工艺，探索针对其他常见HLA等位基因的TCR以扩大适用范围，以及早期临床试验以确定安全性、剂量、耐久性和与先前免疫疗法的相互作用。

资金和clinicaltrials.gov

本报告总结了Rhein等人（Blood, 2025）报告的临床前工作。资金来源和计划的临床试验在临床前手稿中未详细说明；读者应查阅原始出版物以获取利益冲突和资金声明。截至Blood文章发表时，尚未报告该特定CD22 TCR产品的注册临床试验标识符；临床转化需要在首次人体测试前在clinicaltrials.gov上注册。

精选参考文献

1. Rhein S, Çakmak-Görür N, Grunert C, 等. 针对B细胞恶性肿瘤的有效过继T细胞疗法的CD22特异性T细胞受体。Blood. 2025年10月16日:blood.2025029329. doi:10.1182/blood.2025029329. PMID: 41100732.

2. Maude SL, Frey N, Shaw PA, 等. 嵌合抗原受体T细胞在白血病中实现持续缓解。N Engl J Med. 2014;371(16):1507–1517.

3. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, 等. Axicabtagene ciloleucel CAR T细胞疗法在难治性大B细胞淋巴瘤中的应用。N Engl J Med. 2017;377(26):2531–2544.

临床医生和研究人员的实用要点

– 在管理CD19 CAR-T治疗后的复发时，考虑CD22定向策略，特别是在免疫表型检测中仍可检测到CD22表达但细胞表面表达较低的情况下。

– 对于基于TCR的疗法，需要进行HLA分型；单等位基因TCR的人群覆盖率有限，除非开发多种TCR特异性。

– 临床前特异性筛查结果令人鼓舞，但不是决定性的；早期临床测试必须优先监测脱靶效应的安全性。

– 将TCR疗法与增加抗原加工或HLA表达的干预措施结合，可能减轻因抗原呈递减少而导致的潜在逃逸。

作者注

本文综合并解读了临床前发现，以帮助临床医生、转化研究者和政策制定者理解CD22特异性TCR疗法在B细胞恶性肿瘤中的潜在作用。有关完整的实验细节和原始数据，请参阅Rhein等人的主要Blood文章。