研究背景与临床意义
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是罕见的神经内分泌肿瘤，分别起源于肾上腺髓质和肾上腺外的副神经节。虽然大多数为良性，但相当一部分会进展为转移性疾病，这给治疗带来了巨大挑战。传统的治疗方法，包括手术、放疗和系统化疗，在晚期不可切除的情况下效果有限。转移性疾病不仅涉及肿瘤进展，还伴有激素过度分泌，特别是儿茶酚胺，导致严重的高血压和心血管并发症。因此，迫切需要针对驱动肿瘤生长的分子通路的靶向治疗。
近年来，缺氧诱导因子（HIF）通路，尤其是HIF-2α，在这些肿瘤的发生机制中被确认为关键驱动因素。HIF通路的失调促进了肿瘤血管生成、代谢适应和生存。这一认识促使了HIF-2α抑制剂作为有希望的靶向治疗药物的开发。
研究设计与方法
这项国际性的2期开放标签单组试验招募了72名患有不可切除、局部晚期或转移性嗜铬细胞瘤或副神经节瘤的参与者。入选标准包括存在可测量的病变和既往治疗失败或不可切除。参与者每日口服一次120毫克Belzutifan，直至疾病进展、无法忍受的不良反应或退出。
主要终点是由盲法独立中央审查根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估的确证客观缓解率（完全或部分）。次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、无进展生存期、总生存期、安全性以及抗高血压药物需求的变化。
主要结果与数据分析
经过中位随访30.2个月后，研究报告确证客观缓解率为26%（95% CI, 17至38）。值得注意的是，85%的患者达到了疾病控制，包括病情稳定。中位缓解持续时间为20.4个月，表明肿瘤反应持久。无进展生存期（PFS）中位数为22.3个月，估计24个月总生存率为76%。
显著比例的患者在血压管理方面有所改善；在60名高血压患者中，19名（32%）在六个月内至少减少了50%的抗高血压药物剂量。
安全性分析显示总体不良事件发生率高（99%），主要是轻度至中度。最常见的严重不良事件是贫血，3级贫血占22%的患者，治疗相关严重事件占11%。贫血管理至关重要，并且与影响红细胞生成的作用机制一致。
临床意义与专家解读
Belzutifan的有希望的活性强调了在神经内分泌肿瘤中靶向缺氧通路的重要性。反应的持久性和高血压控制的改善表明有重要的临床益处。然而，血液学毒性需要密切监测，进一步的研究需要确定最佳管理策略。
研究的局限性包括其单臂设计和相对较小的样本量。未来的随机对照试验可以巩固其在治疗算法中的地位。此外，分子谱型可能识别出最有可能受益的患者，推动个性化医疗的发展。
结论
Belzutifan在晚期嗜铬细胞瘤和副神经节瘤中表现出显著的抗肿瘤活性和持久的反应。其减少高血压的能力强调了其双重治疗潜力。这些发现标志着干扰肿瘤缺氧信号传导的靶向治疗取得了重要进展，为治疗选择有限的患者带来了希望。
该研究由默克夏普和多梅资助，并注册（NCT04924075）。持续的研究将阐明其在多学科管理方案中的位置，并探索组合策略以提高疗效和安全性。