新辅助TAR-200（膀胱内吉西他滨）联合西特利单抗在顺铂不耐受的MIBC中显示出改善的病理反应和MRD信号效用：SunRISe-4主要分析

亮点

– 在SunRISe-4中，新辅助TAR-200（吉西他滨膀胱内给药系统）联合PD-1抗体西特利单抗在顺铂不耐受或拒绝的cT2–T4a N0M0 肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中产生了38%的病理完全缓解（pCR）率和53%的病理总体缓解（pOR；≤ypT1N0）。

– 单独使用西特利单抗的pCR率为28%，pOR率为44%；组合治疗的1年无复发生存率（RFS）为77%，而单药治疗为64%。

– 囊切除术前尿液肿瘤DNA（utDNA）阴性和清除与pCR强烈相关；基线和第12周ctDNA阴性与RFS改善相关，支持utDNA和ctDNA作为MRD生物标志物的互补作用。

背景：新辅助管理MIBC中的未满足需求

根治性膀胱切除术（RC）联合盆腔淋巴结清扫仍然是局部肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的标准治愈性治疗。随机和III期数据显示，新辅助顺铂为基础的联合化疗可提高生存率，主要通过增加RC时的病理完全缓解（pCR）率来改善长期预后（例如，SWOG 8710/新辅助MVAC；Grossman等）。然而，由于合并症（肾功能不全、听力损失、体能状态差）或担心毒性，相当一部分患者无法接受顺铂治疗。

对于顺铂不耐受的患者，最佳的新辅助策略尚未明确。免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期膀胱癌中有活性，有限的新辅助数据显示它们可以在部分患者中诱导pCR。设计用于提供高局部浓度并减少全身暴露的膀胱内细胞毒药物递送是一种有吸引力的策略，可以增加膀胱内的局部肿瘤杀伤力，同时最小化全身毒性。

研究设计：SunRISe-4（NCT04919512）

SunRISe-4是一项开放标签、多中心、随机（5:3）、平行队列II期试验，纳入ECOG体能状态0-1且临床分期为cT2–T4a N0M0 MIBC且顺铂不耐受或拒绝顺铂并计划进行RC的成人。随机分组按经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的完整性（允许残留肿瘤最多3厘米）和T分期分层。

评估了两个治疗组：队列1（C1）接受TAR-200联合西特利单抗，队列2（C2）接受西特利单抗单药治疗。TAR-200是一种设计用于持续局部递送吉西他滨至膀胱黏膜的吉西他滨膀胱内给药系统。西特利单抗是一种抗PD-1单克隆抗体。治疗后计划进行RC；主要终点是RC时的病理完全缓解（pCR）。次要终点包括无复发生存率（RFS）和安全性。探索性生物标志物分析评估了基线和RC前（第12周）的分子残留病（MRD），使用尿液肿瘤DNA（utDNA）和循环肿瘤DNA（ctDNA）。协议规定了两组之间的并行描述性疗效总结，而不是正式的优效性假设检验。

关键发现

截至数据截止日期（2025年5月9日），159名患者接受了研究治疗；88名C1组和46名C2组患者进行了RC并可用于主要终点评估。

病理结果和无复发生存

– pCR率：TAR-200联合西特利单抗组（C1）为38%，西特利单抗单药治疗组（C2）为28%。

– 病理总体缓解（pOR；≤ypT1N0）：C1组为53%，C2组为44%。

– 1年RFS：组合治疗为77%，单药治疗为64%。

pCR率在关键亚组（包括T分期和TURBT完整性）中一致，尽管报告强调的是描述性比较而非正式的优效性比较测试。

安全性

在新辅助设置中，两种方案均未观察到新的安全性信号。西特利单抗的安全性特征与PD-1阻断预期的类别相关免疫介导效应一致。报告分析中，膀胱内TAR-200未出现意外的局部或全身毒性。具体不良事件和≥3级毒性的详细发生率应在全文中查阅以供临床决策参考。

生物标志物结果：utDNA和ctDNA作为MRD指标

探索性分子分析显示，RC前（第12周）尿液肿瘤DNA（utDNA）阴性与病理完全缓解（pCR）之间存在强烈关联。具体而言，RC前utDNA阴性和utDNA清除与pCR高度显著相关（P < 10⁻⁵ 和 P < 10⁻³），表明尿液中测量的局部膀胱内MRD与手术时膀胱内残余肿瘤紧密相关。

循环肿瘤DNA（ctDNA）状态也提供了预后信息：基线和第12周ctDNA阴性状态与相同时间点的ctDNA阳性状态相比，RFS更长（P = .04 和 .01）。这支持了一种模型，即utDNA主要报告局部膀胱内残余疾病，而ctDNA捕获系统性微转移风险。

解读及临床意义

SunRISe-4的主要分析提供了证据，表明在顺铂不耐受或拒绝顺铂的MIBC患者中，将局部持续释放的膀胱内细胞毒药物（TAR-200）加入系统性PD-1阻断（西特利单抗）可以提高pCR和pOR率，并且1年RFS数值上更高。对于临床医生而言，这些数据很重要，因为它们解决了一个实际的临床空白：顺铂不耐受患者的高效新辅助治疗选择。

主要临床推论包括：

• TAR-200联合ICI可能增强膀胱内的局部肿瘤消除，超出ICI单独使用的范围，可能转化为短期肿瘤学终点的改善。
• 未观察到新的安全性信号表明该组合在新辅助窗口内可耐受，但需要更大的数据集和更长时间的随访以充分表征罕见或晚期毒性。
• MRD检测具有实际转化潜力：utDNA似乎是局部膀胱反应的有效生物标志物（预测pCR），而ctDNA识别出系统性复发风险较高和RFS较差的患者。它们可以共同帮助个性化决定RC后的额外系统治疗或强化监测需求。

优势与局限性

试验的优势包括务实的设计，招募了临床上相关的顺铂不耐受人群，并结合了同期组织不可知的MRD检测（utDNA和ctDNA）以及预设的时间点。研究还使用了已知与MIBC长期生存相关的病理终点（pCR）。

必须强调的重要局限性包括：

• 该研究为开放标签II期，采用描述性并行比较而非针对标准新辅助对照（如顺铂为基础的化疗或观察）的随机优效性设计。因此，尽管组合治疗的pCR和RFS率数值上更高，但因果关系和正式统计优效性仍需在更大规模的随机试验中验证。
• 随机分配比例为5:3，偏向组合治疗组；这种不平衡设计可能使比较解释复杂化，并限制头对头比较的统计功效。
• 主要分析的随访时间有限；需要更长时间的随访以确定pCR和短期RFS改善是否转化为持久的生存益处。
• 虽然utDNA和ctDNA的发现令人信服，但在常规临床应用之前，需要标准化检测平台、阳性阈值以及在独立队列中的前瞻性验证。

专家评论及下一步工作

对于临床医生和试验者，SunRISe-4提供了几个可操作的启示：（1）顺铂不耐受的MIBC中，膀胱内持续释放吉西他滨联合PD-1阻断是一种有前景的新辅助方法；（2）结合局部和系统治疗方式可能实现局部疾病和微转移风险的互补控制；（3）将utDNA和ctDNA整合到试验终点和临床工作流程中，可以优化额外治疗的选择和监测强度。

未来的工作应优先进行针对当代标准或最佳可用替代方案的随机III期测试，标准化MRD检测平台，关联研究将MRD动态与免疫和分子肿瘤特征联系起来，以及在记录持续完全缓解的情况下评估保留膀胱的策略。

结论

在SunRISe-4的主要分析中，TAR-200联合西特利单抗在顺铂不耐受或拒绝的MIBC中产生了更高的pCR、pOR和1年RFS率，且未出现新的安全性信号。utDNA阴性/清除与pCR的强相关性以及ctDNA阴性对RFS的预后价值支持尿液和循环MRD检测的互补使用，以监测局部和系统性疾病。这些发现为MIBC的个性化新辅助和辅助策略进一步随机评估和MRD检测的前瞻性验证提供了依据。

资助和ClinicalTrials.gov

ClinicalTrials.gov标识符：NCT04919512（SunRISe-4）。资金来源和详细披露见主要出版物（Necchi等，J Clin Oncol. 2025）。

参考文献

1. Necchi A, Guerrero-Ramos F, Crispen PL, et al. Gemcitabine intravesical system plus cetrelimab or cetrelimab alone as neoadjuvant therapy in patients with MIBC: primary analysis and biomarker results of SunRISe-4. J Clin Oncol. 2025 Dec 3:101200JCO2502382. doi:10.1200/JCO-25-02382 . Epub ahead of print. PMID: 41337691 .

2. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med. 2003;349(9):859–866.

3. 欧洲泌尿协会关于肌层浸润性和转移性膀胱癌的指南。EAU指南2022（最新的围手术期系统治疗和MIBC管理指南）。