亮点
- Talquetamab是一种针对GPRC5D的双特异性抗体，与Daratumumab联合使用，在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）中显示出增强的疗效。
- 1b期TRIMM-2试验报告，在重度预处理患者中，总体反应率高达82.4%，且安全性可管理。
- 中位无进展生存期超过20个月，表明疾病控制持久。
- 该组合利用Daratumumab的免疫调节作用，创造有利于Talquetamab活性的环境。
研究背景和疾病负担
多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓内浆细胞克隆增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。尽管在治疗方面取得了进展，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物（IMiDs）和单克隆抗体如Daratumumab等，但仍有相当一部分患者最终发展为复发或难治性疾病。三类耐药多发性骨髓瘤对蛋白酶体抑制剂、IMiDs和抗CD38抗体均耐药，鉴于有限的治疗选择和较差的预后，这是一个重要的未满足临床需求。针对新型抗原的新兴免疫疗法在改善这一重度预处理人群的预后方面引起了兴趣。Talquetamab是一种针对GPRC5D的双特异性抗体，GPRC5D在恶性浆细胞上过表达，但在正常组织上的表达有限，因此提供了一个有希望的治疗途径。Talquetamab与Daratumumab（一种已知具有免疫调节作用的抗CD38单克隆抗体）的联合使用，通过互补的作用机制，有可能诱导更深和更持久的反应。
研究设计
TRIMM-2研究（ClinicalTrials.gov ID: NCT04108195）是一项1b期开放标签试验，评估Talquetamab与Daratumumab联合使用的安全性、有效性和药效学。符合条件的患者至少接受过三种先前的治疗方案，或对蛋白酶体抑制剂和IMiD双重耐药。值得注意的是，61.5%的患者为三类耐药，24.6%的患者有双特异性抗体暴露史。参与者被分配到两个队列，基于给药计划：每周皮下注射Talquetamab 0.4 mg/kg（QW队列）或每两周一次0.8 mg/kg（Q2W队列），均与批准的Daratumumab 1800 mg给药计划联合使用。主要终点是安全性，次要终点包括总体反应率（ORR）和反应持续时间（DoR）。无进展生存期（PFS）被指定为探索性终点。中位随访时间为18.6个月。
关键发现
共有65名患者接受治疗（QW队列，n=14；Q2W队列，n=51），中位先前治疗线数为5，反映了重度预处理的队列。在安全性结果中，最常见的不良事件是口腔和皮肤相关事件、细胞因子释放综合征（CRS）和感染。81.5%的患者出现3级或4级不良事件，包括Q2W队列中的两名个体出现剂量限制性毒性（3级口炎/口腔黏膜炎和斑丘疹）。重要的是，没有出现超出每种单药治疗已知安全性的新安全信号。
有效性结果显示了令人鼓舞的活性：QW队列的ORR为71.4%，Q2W队列的ORR为82.4%。中位PFS分别为23.3个月（QW）和21.2个月（Q2W），表明在具有挑战性的患者群体中疾病控制持久。虽然该研究未进行队列间的直接比较，但这表明在不牺牲有效性的情况下，给药计划具有灵活性。
药效学分析表明，Daratumumab的免疫调节作用——尤其是其减少免疫抑制细胞群体（如调节性T细胞）的能力——创造了有利于Talquetamab有效结合恶性浆细胞的微环境。这种机制协同作用可能是观察到的联合治疗增强疗效的原因。
专家评论
TRIMM-2研究提供了支持Talquetamab和Daratumumab联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的早期临床证据。观察到的持久反应和总体耐受性令人鼓舞，特别是考虑到这一患者群体的挑战性，其中许多患者已经用尽了标准治疗。双特异性抗体Talquetamab针对一个与传统靶点不同的新型抗原GPRC5D，解决了重要的耐药机制。
与Daratumumab的联合使用不仅通过直接细胞毒作用，还通过调节抑制性肿瘤微环境，可能增强抗骨髓瘤免疫。这突显了多发性骨髓瘤治疗中合理组合免疫疗法的趋势，这些免疫疗法利用免疫参与的多个方面。
然而，局限性包括相对较小的样本量和非随机化的1b期设计，这排除了确定性的有效性比较。需要更长时间的随访和随机研究来确认这些发现并确定最佳给药计划。此外，临床实践中关注管理和减轻口腔和皮肤毒性将是至关重要的。
结论
Talquetamab加Daratumumab为复发/难治性多发性骨髓瘤患者，包括三类耐药患者，提供了一种有前景的新联合免疫疗法。TRIMM-2试验结果表明，该联合疗法在有效性和安全性之间取得了有利的平衡，中位无进展生存期超过20个月。这些发现支持在更大规模的随机研究中进一步开发该方案，以确定其在多发性骨髓瘤不断发展的治疗格局中的地位。
资助和ClinicalTrials.gov
TRIMM-2试验得到了原始出版物中详细描述的支持。该研究在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT04108195。
参考文献
Chari A, van de Donk NWCJ, Dholaria B, et al. Talquetamab plus daratumumab for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma in the TRIMM-2 study. Blood. 2025 Sep 22:blood.2025029360. doi: 10.1182/blood.2025029360. Epub ahead of print. PMID: 40983036.