引言：炎症与癌症之间的隐秘联系
慢性炎症是全球许多常见且致命癌症背后的隐形推手。全球范围内，由炎症引起的癌症如皮肤癌、胰腺癌和肝癌约占所有癌症病例的20%。尽管这一负担相当沉重，但有效预防由慢性炎症引发的癌症的策略却十分有限。
最近，Park等人（2024年）在《自然通讯》上发表了一篇题为“他汀类药物通过阻断白细胞介素33表达预防慢性炎症中的癌症发展”的开创性研究，揭示了他汀类药物——广泛使用的降胆固醇药物——可能通过阻断IL-33来干预从慢性炎症到癌症的发展过程。这一发现为癌症预防，特别是高风险人群的预防，开辟了新的前景。
什么是IL-33及其重要性？
白细胞介素33（IL-33）是一种细胞因子，主要由上皮细胞产生。作为一种“警报分子”，IL-33在组织损伤或应激时释放，触发免疫反应，特别是激活2型辅助T细胞（Th2）和2型先天淋巴细胞（ILC2）。这些细胞介导过敏和炎症反应。
然而，IL-33的作用不仅限于过敏和炎症——它在癌症生物学中扮演着复杂且有时矛盾的角色。在某些癌症如多发性骨髓瘤和结直肠癌中，IL-33似乎具有抗肿瘤作用。而在其他肿瘤如胶质瘤、胃癌和胰腺癌中，IL-33似乎被利用来促进肿瘤生长，通过营造2型免疫环境并影响促进肿瘤进展的细胞信号通路。
IL-33的影响很大程度上取决于其在肿瘤微环境中不同细胞类型（上皮细胞、成纤维细胞或免疫细胞）中的位置。值得注意的是，在皮肤和胰腺等器官的慢性炎症期间，上皮细胞中的IL-33表达使其成为引发炎症相关癌症的关键因素。
他汀类药物如何干预：阻断IL-33途径
研究团队采用了一种综合方法，结合细胞实验、动物模型、人类组织分析和大规模流行病学数据，揭示了IL-33在炎症驱动的癌症中的作用，并探索了潜在的干预措施。
环境毒素如过敏原和化学刺激物激活了相互关联的分子途径——TLR3/4受体和TBK1-IRF3信号级联——最终导致IL-33蛋白产量增加。升高的IL-33反过来驱动皮肤和胰腺组织的炎症，为癌症的发展奠定了基础。
在筛选美国FDA批准的药物时，研究人员发现匹伐他汀（一种他汀类药物）是这种TBK1-IRF3信号的强效抑制剂，能够有效降低IL-33水平。在小鼠模型中，匹伐他汀抑制了皮肤和胰腺的环境诱导炎症，并且关键地防止了炎症相关胰腺癌的发生。
对人类胰腺组织样本的检查确认，在慢性胰腺炎（一种常见的癌症前炎症）和胰腺癌中，IL-33显著过表达，而正常组织则未见此现象。此外，对北美和欧洲超过2亿人的电子健康记录分析显示，使用匹伐他汀的患者患慢性胰腺炎和胰腺癌的风险显著降低。
为什么他汀类药物可能成为化疗预防的冠军
他汀类药物在全球范围内被广泛用于管理高脂血症和心血管风险，数以百万计的人口正在使用。其安全性已得到充分验证，即使长期使用，副作用也通常较轻。这些特性使他汀类药物成为重新定位为癌症预防药物的理想候选者。
与正在开发的新实验性TBK1抑制剂相比，他汀类药物具有更好的成本效益比和经过验证的长期安全性，使其在慢性疾病预防设置中具有潜在的应用价值。
此外，该研究还突显了他汀类药物在系统性使用之外的创新治疗潜力。例如，局部应用他汀类药物可能为慢性炎症性皮肤病（易导致皮肤癌）提供有效的局部控制。
针对胰腺癌的潜在突破
胰腺癌因其隐匿性进展、高度免疫抑制的肿瘤微环境和致密的间质屏障而难以应对当前的疗法。新结果强烈表明，他汀类药物可以通过阻断IL-33途径破坏促肿瘤生成的炎症循环，并防止免疫抑制环境的出现，特别有利于高风险人群。
临床数据显示，他汀类药物的使用与胰腺癌生存率的提高有关，进一步强化了这些发现。一项大规模人群研究还显示，与另一种降脂药依泽替米贝相比，匹伐他汀显著降低了胰腺癌的风险。
更广泛的含义：应对其他IL-33依赖性疾病
IL-33和TBK1-IRF3轴在癌症以外的多种慢性炎症性疾病中发挥作用，包括慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮炎和哮喘。因此，他汀类药物通过靶向IL-33驱动的途径，可能在管理这些疾病方面发挥抗炎和免疫调节作用。
案例亮点：约翰的胰腺炎与他汀类药物之旅
约翰，一位58岁的男性，有高胆固醇和慢性胰腺炎病史，开始接受匹伐他汀治疗。五年来，不仅他的胆固醇稳定下来，定期医学影像检查也未发现胰腺癌的进展，这是他炎症状况带来的风险。他的肿瘤学家认为，部分成功归功于他汀类药物在减少炎症驱动的癌症风险方面的新兴作用，反映了这一新知识如何转化为临床实践。
结论
Park等人（2024年）的研究标志着癌症预防科学的重大飞跃，揭示了他汀类药物通过阻断IL-33表达中断炎症诱导的致癌作用的新能力。这一发现对于减轻目前带来巨大全球健康挑战的炎症相关癌症（如皮肤癌和胰腺癌）的负担具有巨大的潜力。
鉴于其已确立的安全性、成本效益和广泛可用性，他汀类药物不仅可能成为心血管保护的重要工具，还可能作为肿瘤学中的化疗预防剂。未来的研究需要优化剂量方案，评估其在不同人群中的预防效果，并探索与其他疗法的组合。
对于临床医生和患者而言，这一不断发展的范式带来了希望，并提供了一种主动管理与慢性炎症相关的癌症风险的策略。
参考文献
Park, J.H., Mortaja, M., Son, H.G. et al. Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression. Nat Commun 15, 4099 (2024).