苯甲酸钠作为遗忘型轻度认知障碍的潜在治疗药物：来自随机对照试验的证据

亮点

– 苯甲酸钠（D-氨基酸氧化酶 (DAAO) 抑制剂）显著改善了遗忘型轻度认知障碍 (aMCI) 患者的短期记忆。
– 该研究是一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照试验，涉及82名aMCI患者。
– 总体认知改善显示出积极趋势，但未达到统计学显著性。
– 苯甲酸钠耐受性良好，与安慰剂相比没有额外的不良反应。
– ADAS-cog中的‘回忆测试指令’项目可能是评估aMCI患者记忆改善的敏感指标。

研究背景和疾病负担

轻度认知障碍 (MCI)，尤其是遗忘型MCI (aMCI)，是正常认知老化和早期阿尔茨海默病 (AD) 之间的过渡阶段，主要表现为记忆力减退，特别是短期记忆。随着世界人口老龄化，MCI的负担正在增加，有显著的风险进展为痴呆症。目前，尚无专门用于aMCI的批准药物疗法，因此需要干预措施来维持认知功能并延缓疾病进展。

先前的研究表明，苯甲酸钠（D-氨基酸氧化酶 (DAAO) 抑制剂）可能通过调节谷氨酸能神经传递途径中的N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 通路，在轻度AD中增强认知功能。然而，苯甲酸钠在MCI中的疗效及其对核心认知领域（如短期记忆）的影响仍需进一步明确。本研究评估了苯甲酸钠在aMCI患者中的治疗潜力和安全性。

研究设计

这项研究是在台湾一家大型医疗中心进行的为期24周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。共有82名诊断为遗忘型轻度认知障碍的患者参与。参与者被随机分配接受每日剂量从250 mg到1500 mg不等的苯甲酸钠或安慰剂。剂量调整计划允许灵活调整剂量以优化治疗暴露。

主要结局指标是通过阿尔茨海默病评估量表-认知子量表 (ADAS-cog) 评估的整体认知表现。鉴于此前报告称ADAS-cog在检测aMCI中细微认知变化方面的敏感性有限，该试验还重点关注了ADAS-cog中的‘回忆测试指令’项目，这是短期记忆功能的具体测量指标。使用广义估计方程对时间重复测量进行了组间疗效比较。

关键发现

在24周的治疗期间，苯甲酸钠在‘回忆测试指令’项目上的短期记忆显著且统计学上显著改善（P = 0.044），优于安慰剂。这表明苯甲酸钠对aMCI的核心记忆损害有积极作用。

尽管苯甲酸钠组的整体ADAS-cog总分改善显示出有利趋势，但未达到传统统计学显著性（P = 0.082）。这表明全球认知益处是有希望的，但可能需要更大的样本量或更长的治疗时间才能检测到明确的效果。

重要的是，苯甲酸钠组和安慰剂组均表现出良好的耐受性。不良事件的发生率相当，没有额外的副作用归因于苯甲酸钠，突显了其在此人群中的良好安全性。

专家评论

观察到的短期记忆改善与苯甲酸钠通过DAAO抑制调节NMDAR功能的机制一致。通过减少D-丝氨酸降解，苯甲酸钠可能增强突触可塑性和谷氨酸能神经传递，这对于记忆编码和保持至关重要。这一机制见解支持了临床发现的生物学合理性。

然而，该研究的局限性包括中等样本量和相对较短的随访期，这可能限制了结果的普遍性和检测更广泛认知益处的能力。值得注意的是，ADAS-cog的总分在早期认知障碍中的敏感性受到批评，关注其特定的记忆成分可能提供更好的临床相关性。

未来多中心试验，更大样本量，并可能结合生物标志物评估，可以验证治疗效果并确定最佳剂量方案。此外，评估长期进展为阿尔茨海默病痴呆的影响将是有价值的。

结论

这项随机对照试验表明，作为DAAO抑制剂的苯甲酸钠有望改善遗忘型轻度认知障碍患者的短期记忆。其良好的安全性和靶向认知益处使其成为早期认知衰退潜在治疗候选药物。ADAS-cog中的‘回忆测试指令’子评分的敏感性可能为临床医生提供一个实用工具来监测MCI的治疗反应。需要更大规模、设计严谨的研究来确认和扩展这些初步发现，可能改变MCI的治疗格局。

参考文献

1. 林昌宏, 赖惠玉. 苯甲酸钠作为认知障碍潜在治疗药物：来自临床试验的见解. 临床药理学专家评论. 2021;14(7):807-814.
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