亮点
- MS-STAT2试验是一项III期随机对照研究，发现每日80毫克辛伐他汀未能显著延缓继发进展型多发性硬化症（SPMS）的残疾进展。
- 尽管先前的II期证据表明，通过减少脑萎缩具有神经保护作用，但这项大规模、长期试验显示，在长达4.5年的随访期内，对确认的残疾恶化没有临床益处。
- 安全性总体可接受，未出现新的安全问题，但在辛伐他汀组发生了一例严重的不良反应——横纹肌溶解症。
- 辛伐他汀在多发性硬化症中的使用应限于现有的血管适应症，而不是作为疾病修饰治疗。
研究背景
继发进展型多发性硬化症（SPMS）是多发性硬化症（MS）病程中的一个关键阶段，其特征是进行性的神经功能障碍，主要与急性炎症复发无关。与复发-缓解型MS不同，免疫调节疗法在复发-缓解型MS中显示出显著的益处，而减缓或阻止SPMS进展的干预措施仍然难以实现。SPMS中的神经退行性变被认为是由多种机制驱动的，包括慢性炎症、线粒体功能障碍、血管共病和衰老对神经组织的影响。
他汀类药物是一种广泛使用的降胆固醇药物，已显示出多效性作用，如免疫调节、抗炎特性和潜在的神经保护作用。早期的II期证据，特别是MS-STAT试验，表明高剂量辛伐他汀（每日80毫克）在两年内将脑萎缩率降低了43%。这些影像学发现表明，辛伐他汀可能减缓SPMS中的神经退行性变，从而促使当前的III期MS-STAT2试验评估确定性的临床结果。
研究设计
MS-STAT2是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在英国31个神经科学中心和区级综合医院进行。符合条件的参与者为18至65岁的成年人，临床诊断为SPMS，基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分为4.0至6.5，反映中度残疾，有步行障碍但不依赖轮椅。
参与者（n=964）以1:1的比例随机分配接受口服辛伐他汀80毫克每日一次或匹配的安慰剂，最长4.5年。随机化使用了一个安全的在线系统中的最小化算法，以平衡基线特征。参与者和临床团队均对治疗分配不知情。主要终点是在意向治疗分析的基础上，不进行插补的情况下，通过EDSS恶化的6个月确认残疾进展时间——如果基线EDSS<6.0，则增加≥1分；如果基线EDSS≥6.0，则增加≥0.5分。
主要发现
在964名参与者中，73%为女性，平均年龄为54岁。6个月确认残疾进展的主要终点发生在36%的安慰剂组参与者和40%的辛伐他汀组参与者中。辛伐他汀组残疾进展的校正风险比为1.13（95%置信区间[CI] 0.91至1.39，p=0.26），表明进展风险无统计学意义上的降低。
次要分析也未能显示其他临床或影像学标志物的有益效果。安全性结果显示辛伐他汀的安全性总体可接受；然而，治疗组报告了一例严重的不良反应——横纹肌溶解症。心血管严重不良事件在辛伐他汀组（1%）中数量上少于安慰剂组（2%）。
该试验明确反驳了早期II期研究中基于影像学终点突出辛伐他汀神经保护潜力的发现。从改善的脑萎缩率到有意义的残疾延迟的缺乏转化可能反映了几个因素，包括SPMS复杂的多方面病理生物学、表型异质性、EDSS作为测量工具的局限性，以及可能在这一疾病阶段他汀类药物的神经修复能力不足。
专家评论
MS-STAT2试验提供了强有力的高级别证据，表明高剂量辛伐他汀不会改变SPMS的残疾进展，尽管早期MS-STAT研究的神经影像数据令人鼓舞。这种差异突显了在进行性MS中将替代影像生物标志物转化为临床上有意义的结果所面临的挑战。该试验还强调了需要进行具有临床终点的大规模、充分有力的III期研究来验证重新定位的疗法。
仍有可能某些具有特定血管共病或较早疾病阶段的SPMS患者亚群可能会获得一些益处，但这需要进一步的分层研究。此外，他汀类药物假设的机制涉及血管风险降低，单独来看似乎不足以影响SPMS中由神经退行性变驱动的残疾累积。
从方法学角度来看，该试验的优势包括严格的随机化和盲法、较长的随访时间和临床上有意义的终点。局限性包括依赖EDSS，这在敏感性和功能性领域（如认知）的变化检测方面存在已知的局限性。未来的试验可能纳入复合或数字残疾测量，并探索多维度的治疗策略。
结论
MS-STAT2试验明确显示，每日80毫克辛伐他汀不能延缓继发进展型多发性硬化症的残疾进展。虽然这否定了辛伐他汀作为SPMS疾病修饰剂的作用，但它突显了这一疾病阶段神经退行性变的复杂性和多因素性质。临床医生应将辛伐他汀的使用限制在MS患者的已知血管适应症，而不是作为神经保护策略。持续努力识别有效的进行性MS治疗方法必须超越重新定位的药物，全面解决潜在的神经退行性机制。
参考文献
1. Chataway J, Williams T, Blackstone J, et al. Effect of repurposed simvastatin on disability progression in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT2): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2025 Oct 1:S0140-6736(25)01039-6. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01039-6. Epub ahead of print. PMID: 41045938.
2. Chataway J, et al. Simvastatin for secondary progressive multiple sclerosis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2014;383(9936):2213-21.
3. Lublin FD, Reingold SC. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. Neurology. 1996 Apr;46(4):907-11.