亮点
– 在丹麦全国活性比较新用户队列（2020年7月-2023年），使用SGLT2抑制剂作为继RASI和β受体阻滞剂之后的第三种基础治疗，与使用MRAs相比，全因死亡风险降低30%（加权HR 0.70，95% CI 0.57–0.86）。
– 使用SGLT2抑制剂的心血管死亡率也较低（加权HR 0.65，95% CI 0.49–0.87）；对心力衰竭住院的影响方向有利但无统计学意义（加权HR 0.89，95% CI 0.74–1.07）。
背景和临床环境
射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）仍然是全球致病和致死的主要原因之一。当前指南框架推荐早期启动并逐步增加四种“基础”药物治疗：肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI，包括血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂，以及越来越多的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂[ARNI]）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。里程碑式的随机试验已证实MRAs（例如RALES、EMPHASIS-HF）和SGLT2抑制剂（例如DAPA-HF、EMPEROR-Reduced）在降低死亡率和改善心力衰竭结局方面具有显著益处。
在实际应用中，这些治疗通常依次引入而不是同时进行，而临床医生缺乏明确的随机数据来指导最佳顺序。斯万斯特罗姆等人的丹麦全国队列研究（《柳叶刀区域健康-欧洲》，2025年）解决了一个实际问题：对于已经接受RASI和β受体阻滞剂治疗的HFrEF患者，应选择哪种药物作为第三种治疗——MRA还是SGLT2抑制剂——以最好地减少死亡率和心脏事件？
研究设计和方法
这是一项2020年7月至2023年在丹麦进行的全国性观察性药物流行病学研究。纳入标准集中在≥45岁的成人，记录左室射血分数≤40%，并且正在接受RASI和β受体阻滞剂治疗。研究人员采用活性比较新用户设计，比较新开始使用MRA（螺内酯63%或依普利酮37%）的患者与新开始使用SGLT2抑制剂（达格列净74%或恩格列净26%）的患者，特别是作为第三种基础治疗。这种设计减少了与治疗启动动态相关的偏倚，并试图模拟实用试验。
基线协变量通过基于倾向评分的逆概率处理权重（IPTW）进行平衡，旨在考虑测量的混杂因素（人口统计学、合并症、既往住院、同时用药和医疗利用措施）。主要结局是全因死亡。次要结局包括心血管死亡、心力衰竭住院和死亡或心力衰竭住院的复合终点。使用Cox比例风险模型估计加权风险比（wHRs）。
关键发现
该队列包括4,185名新的MRA使用者和2,565名新的SGLT2抑制剂使用者。未经调整的原始事件率显示，MRA组有423例死亡（未经调整的年发生率为6.3/100人年），SGLT2组有155例死亡（5.8/100人年）。
经过IPTW调整以平衡测量的基线特征后，使用SGLT2抑制剂与使用MRA相比：
- 全因死亡：加权HR 0.70（95% CI 0.57–0.86），相当于每100人年绝对风险差异为-2.1（95% CI -0.9至-3.2）。
- 心血管死亡：加权HR 0.65（95% CI 0.49–0.87）。
- 心力衰竭住院：加权HR 0.89（95% CI 0.74–1.07）——有利于SGLT2抑制剂的趋势但无统计学意义。
- 心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点：加权HR 0.83（95% CI 0.71–0.97）。
这些结果表明，在这一人群中，选择SGLT2抑制剂而非MRA作为继RASI和β受体阻滞剂之后的第三种药物时，存在一致的死亡率获益。
解释和临床合理性
观察到的SGLT2抑制剂的死亡率优势在生物学上是合理的，并且与随机证据一致。DAPA-HF（达格列净）和EMPEROR-Reduced（恩格列净）研究表明，在背景治疗下，包括已经接受MRAs的患者，心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点减少，疾病进展也有有利影响。SGLT2抑制剂除了血糖控制外，还具有多种心脏保护机制——利钠作用、减少血管内体积、改善心肌能量代谢、抗炎和抗纤维化作用以及肾脏保护——这些可能有助于降低死亡率。
MRAs（螺内酯、依普利酮）长期以来在严重症状和低射血分数的患者中显示出死亡率益处，这是通过阻断醛固酮驱动的纤维化、钠潴留和神经内分泌激活实现的。然而，实际应用中可能会受到高钾血症风险和肾功能下降的限制，从而影响持续性和剂量。
因此，在当代队列中，优先使用SGLT2抑制剂可能带来更广泛的耐受性和生存益处，而MRAs仍然是许多患者指南指导下的医学治疗的重要组成部分。
研究的优势
- 丹麦全国覆盖，链接处方、住院和生命状态登记册，几乎完全确定了暴露和硬终点。
- 活性比较新用户设计减少了不朽时间偏倚和与治疗顺序相关的混杂因素。
- 基于大量测量协变量的IPTW试图模拟随机化并平衡组间观察到的混杂因素。
- 结局具有临床相关性和稳健性（全因和心血管死亡）。
局限性和注意事项
- 任何观察性研究中都可能存在未测量因素的残余混杂。重要的临床变量可能无法在管理数据中充分捕捉，包括纽约心脏协会（NYHA）功能分级、利钠肽水平（BNP/NT-proBNP）、≤40%的精确射血分数值、基线和随访期间的血压、血清钾和肌酐以及虚弱指数。
- 可能存在指征偏倚：临床医生可能更倾向于在被认为病情较重（例如症状更多、射血分数更低）或具有特定表型的患者中开始使用MRAs，这可能导致尽管进行了加权，MRA组的死亡率仍然较高。相反，SGLT2抑制剂可能更倾向于用于糖尿病或肾功能较好的患者。
- 未详细说明同时使用ARNI、装置治疗（ICD/CRT）或RASI和β受体阻滞剂的剂量；跨试验比较和可解释性取决于这些背景治疗。
- 某些结局的随访时间可能有限；长期比较有效性和安全性（例如高钾血症发生率、肾功能结局）需要进一步评估。
- 在其他医疗保健系统、种族群体或不同处方模式的地区推广可能有限。
临床意义
该研究支持在许多HFrEF患者中，优先使用SGLT2抑制剂作为继RASI和β受体阻滞剂之后的第三种基础治疗，因为在一个大型真实世界队列中，SGLT2抑制剂与全因和心血管死亡率的降低相关。这并不意味着MRAs是可有可无的。MRAs在持续症状、晚期重塑或低射血分数的患者中仍具有证明的作用，应在没有禁忌症的情况下考虑（例如，钾和肾功能可接受）。
实际应用应个体化：除非存在禁忌症（例如1型糖尿病、严重肾功能障碍根据当地标签），否则应尽早考虑在HFrEF患者中启动SGLT2抑制剂，并监测肾功能和电解质。如果仍有残留指征，应及时添加MRAs，并仔细监测钾和肌酐。与ARNI治疗、装置使用和患者偏好相结合仍然至关重要。
研究和指南意义
这些观察性发现提供了重要的真实世界证据，补充了随机试验。然而，理想的顺序推荐应来自随机比较或测试顺序策略的实用试验。未来的工作应集中于在多样化人群中进行头对头随机或高质量仿真研究，使用详细的临床数据（NYHA分级、生物标志物、装置治疗）更好地描述效应异质性和安全性概况。
指南委员会可以将这些真实世界数据纳入共识声明，强调早期启动SGLT2抑制剂，但建议应继续强调在可行的情况下，全面实施所有四种基础治疗的个体化应用。
结论
在这个大型丹麦全国队列中，作为继RASI和β受体阻滞剂之后的第三种基础治疗，启动SGLT2抑制剂与启动MRA相比，全因和心血管死亡率有临床意义上的降低。虽然这些发现支持在许多HFrEF患者的治疗顺序中优先使用SGLT2抑制剂，但临床医生应权衡个体患者特征、潜在禁忌症以及MRAs的持续作用。具有更详细临床数据的随机顺序试验或增强的观察性仿真研究将加强因果推断并指导最终的顺序推荐。
资金和数据
该研究由诺和诺德基金会和卡罗林斯卡研究所资助。分析使用了丹麦的全国注册数据（2020年7月-2023年），如斯万斯特罗姆等人，《柳叶刀区域健康-欧洲》2025年所报道。
精选参考文献和阅读材料
– Svanström H, Mkoma GF, Hviid A, Pasternak B. Initiation of SGLT2 inhibitors versus mineralocorticoid receptor antagonists as third-line therapy in heart failure with reduced ejection fraction: a nationwide cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2025 Oct 27;60:101510.
– McMurray JJV, et al. DAPA-HF Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019.
– Packer M, et al. EMPEROR-Reduced Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020.
– Pitt B, et al. RALES Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in severe heart failure. N Engl J Med. 1999.
– Zannad F, et al. EMPHASIS-HF Investigators. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011.
– 2021 ESC急性慢性心力衰竭诊断和治疗指南。
注：读者应查阅斯万斯特罗姆等人的完整文章，了解详细的方法、亚组分析和补充数据。