亮点
- 一项来自韩国的大型回顾性队列研究评估了SGLT-2抑制剂与磺脲类药物对2型糖尿病成人自身免疫性风湿病风险的影响。
- 使用SGLT-2抑制剂与自身免疫性风湿病风险降低11%相关，中位随访时间为九个月。
- 这种风险降低在按年龄、性别、基线心血管疾病、肥胖和SGLT-2抑制剂类型分层的亚组中是一致的。
- 阳性对照（生殖器感染）和阴性对照（带状疱疹）结果证实了预期的安全性和方法学的稳健性。
研究背景
自身免疫性风湿病 (ARDs) 是一组异质性疾病，其特征是异常的免疫激活导致慢性炎症，影响关节、结缔组织和其他器官。常见疾病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和其他结缔组织疾病。这些条件在全球范围内造成显著的发病率和医疗负担。2型糖尿病患者，一种常见的代谢性疾病，有更高的免疫失调和炎症风险，可能增加对ARDs的易感性。然而，抗糖尿病疗法与自身免疫性疾病风险之间的相互作用尚未得到充分理解。
钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT-2) 抑制剂是一类口服抗糖尿病药物，通过减少肾脏葡萄糖重吸收来改善血糖控制。除了代谢效应外，越来越多的证据表明SGLT-2抑制剂可能具有免疫调节和抗炎特性，暗示其在自身免疫性和炎症性疾病中的潜在益处。相反，磺脲类药物是另一种广泛使用的降糖药，具有不同的机制，没有已知的免疫调节效应。
鉴于SGLT-2抑制剂的广泛使用和ARDs的临床重要性，了解SGLT-2抑制剂是否影响自身免疫风险对患者的护理和糖尿病管理中的药物选择具有重要意义。
研究设计
这项基于人群的回顾性队列研究利用了2012年至2022年期间的韩国全国医疗保健数据库。研究对象为2,032,157名18岁及以上的2型糖尿病成人，其中552,065人开始使用SGLT-2抑制剂，1,480,092人开始使用磺脲类药物作为抗糖尿病治疗。
主要终点是新发自身免疫性风湿病，通过结合诊断代码和特定疾病的全国计划注册的验证算法确定。次要终点分析了特定自身免疫性风湿病类别的风险，包括炎症性关节炎和结缔组织疾病。
该研究采用了倾向评分法和逆概率治疗加权法来调整基线混杂变量，平衡SGLT-2抑制剂和磺脲类药物使用者之间的协变量。阳性对照和阴性对照用于验证：生殖器感染（SGLT-2抑制剂的已知副作用）作为阳性对照，带状疱疹发病率作为阴性对照。
随访时间中位数为药物启动后九个月，在此期间计算每100,000人年的风险比 (HRs) 和发病率差异。
关键发现
匹配和加权后，研究队列平衡良好，平均年龄约为58.5岁，两组中约60%为男性。SGLT-2抑制剂组和磺脲类药物组的自身免疫性风湿病加权发病率分别为每100,000人年51.90和58.41。
主要结果显示，使用SGLT-2抑制剂与使用磺脲类药物相比，自身免疫性风湿病的风险相对降低了11%（HR 0.89，95%置信区间 [CI] 0.81至0.98）。绝对风险降低为每100,000人年6.5例（95% CI -11.86至-1.14）。
亚组分析显示，按年龄、性别、基线心血管疾病状态、肥胖或特定SGLT-2抑制剂分子划分，没有明显的异质性，表明这些患者亚组中的一致性益处。
关于对照组，SGLT-2抑制剂的生殖器感染风险显著增加（HR 2.78，95% CI 2.72至2.83），确认了预期的安全信号。带状疱疹发病率没有显著差异（HR 1.03，95% CI 1.01至1.05），支持最小的残余混杂。
这些发现共同支持SGLT-2抑制剂在2型糖尿病成人中预防自身免疫性风湿病发展的潜在保护作用，同时验证了研究的方法和安全性。
专家评论
洪等人的这项里程碑式研究利用了一个大型、特征明确的人群，并采用严谨的方法来解决一个重要的、之前未充分探索的临床问题：SGLT-2抑制剂能否调节糖尿病患者的自身免疫风险？
合理的生物学理由包括SGLT-2抑制剂在减少炎症、氧化应激和改善影响免疫细胞功能的代谢参数方面的作用。相对较早的中位随访时间表明，免疫调节效应可能在治疗开始后的几个月内显现。
然而，回顾性观察研究固有的局限性仍然存在。尽管采用了先进的倾向评分方法，但疾病严重程度或未测量因素的潜在残余混杂可能会影响结果。相对较短的随访时间可能低估了长期自身免疫风险和益处。研究人群主要为韩国裔，因此在推广到其他种族群体时需要谨慎。
此外，该研究未涉及SGLT-2抑制剂在已有自身免疫性风湿病患者中的效果，这是未来研究的一个重要领域，涉及疾病活动和管理。
这些发现与新兴文献一致，表明SGLT-2抑制剂在降糖以外具有抗炎作用，促使重新考虑其更广泛的治疗价值和风险-效益概况在糖尿病管理中的应用。
结论
在一项大型韩国2型糖尿病成人队列中，使用SGLT-2抑制剂与使用磺脲类药物相比，自身免疫性风湿病的新发风险在中位九个月内降低了11%。这一新的证据指向SGLT-2抑制剂可能具有免疫保护作用，扩展了其在血糖控制之外的临床意义。
尽管令人鼓舞，但这些发现需要在不同人群和临床环境中进行复制。需要前瞻性研究和试验来评估SGLT-2抑制剂对现有自身免疫性风湿病患者的免疫功能和结局的影响，以澄清因果关系和治疗潜力。
临床医生在选择抗糖尿病疗法时，应权衡SGLT-2抑制剂可能的自身免疫风险降低与已知的不良事件（如生殖器感染增加）之间的利弊。
资金来源和ClinicalTrials.gov
该研究得到了韩国政府医疗保健数据库的支持。由于这是一项观察性队列研究，没有特定的临床试验注册。
参考文献
- Hong B, Lee H, Jung K, Rhee SY, Yon DK, Shin JY. 钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂和自身免疫性风湿病风险：基于人群的队列研究. BMJ. 2025年10月15日;391:e085196. doi: 10.1136/bmj-2025-085196. PMID: 41093607; PMCID: PMC12522398.
- Verma S, McMurray JJV. SGLT2抑制剂和心血管获益机制：最新进展综述. Diabetologia. 2018;61(10):2108-2117.
- Neuen BL, Young T, Heerspink HJL, 等. SGLT2抑制剂在2型糖尿病患者中的心血管和肾脏结局：系统评价和荟萃分析. Circulation. 2019;139(17):1984-1997.
- Kohsaka S, Shalev V. 2型糖尿病中的免疫静息：SGLT2抑制剂有益吗？ Trends Endocrinol Metab. 2023;34(3):187-197.