使用sTREM1生物标志物在亚洲农村地区提高儿童严重发热性疾病早期风险分层

亮点

– 可溶性TREM1 (sTREM1) 在亚洲农村环境中对1-59个月儿童严重发热性疾病的预后评估中，优于世界卫生组织危险体征和其他评分系统。
– 将sTREM1测量纳入社区分诊，可以更早、更准确地识别发热性疾病不良结局风险较高的儿童。
– 这项前瞻性多国队列研究证实，sTREM1的预测性能（AUC 0.86）优于既定的临床评分和生物标志物。
– 免疫和内皮激活标志物提供了差异化的预后价值，尤其是在发病48小时后发展为严重疾病的儿童中。

研究背景与疾病负担

发热性疾病是全球儿童发病率和死亡率的主要原因之一，特别是在亚洲资源受限的农村地区。检测哪些常见感染的儿童会进展为需要高级护理的严重疾病仍然是一个关键的未满足医疗需求。现有的临床标准，如世界卫生组织危险体征和全身炎症反应综合征（SIRS）评分，准确性不一，可能缺乏敏感性或特异性。反映宿主免疫和内皮激活的生物标志物作为有前景的预后工具出现，可以帮助通过更准确地识别早期病程中病情恶化的风险儿童来优化分诊和资源配置。这在医疗保健获取有限且延误升级护理导致高死亡率的情况下尤为紧迫。

研究设计

Spot Sepsis研究是一项前瞻性队列调查，在孟加拉国、柬埔寨、印度尼西亚、老挝和越南服务农村人口的七家医院进行，这些医院是正式医疗接触的第一个点。该研究招募了3,423名年龄在1至59个月之间、急性社区获得性发热性疾病持续不超过14天的儿童。基线时记录了包括世界卫生组织危险体征、利物浦快速序贯器官功能障碍评估（LqSOFA）和SIRS评分在内的基线人口统计学和临床参数。同时测量了多种免疫激活标志物（包括CHI3L1、CRP、IP-10、IL-1ra、IL-6、IL-8、IL-10、PCT、可溶性TNF-R1、可溶性TREM1 [sTREM1]、可溶性uPAR）和内皮激活标志物（ANG-1、ANG-2、可溶性FLT-1）的血浆浓度。主要终点是在入组后2天内进展为严重发热性疾病，定义为死亡或接受器官支持。该研究独特地应用了加权受试者工作特征曲线下面积（AUC）来比较生物标志物和临床评估的预后准确性，并评估了结合最佳表现生物标志物与临床体征的综合模型。该研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04285021）。

主要发现

在3,405名可评估参与者中，133名（3.9%）发展为严重发热性疾病，其中22人死亡，111人需要器官支持，加权患病率为0.34%。总体而言，sTREM1显示出最高的预后准确性，AUC为0.86（95% CI 0.82-0.90），显著优于世界卫生组织危险体征（AUC 0.75）、LqSOFA评分（AUC 0.74）和SIRS评分（AUC 0.63）（所有p < 0.0001）。值得注意的是，将sTREM1测量与世界卫生组织危险体征结合并没有显著提高预测准确性（AUC 0.88 vs. 0.86；p=0.24）。

敏感性分析显示，sTREM1检测出将进展为严重疾病的儿童的敏感性（80%）高于世界卫生组织危险体征（72%），而其特异性相似（81% vs. 79%）。一个重要的临床指标，检测出一名额外进展为严重疾病的儿童所需测试数量（NNT），sTREM1明显低于世界卫生组织危险体征（NNT=3000）。

此外，免疫和内皮激活标志物（包括sTREM1）在入组后48小时以上发展为严重疾病的儿童中的鉴别能力更强（AUC 0.94）。这表明这些生物标志物在初始临床稳定的情况下具有早期识别风险儿童的潜在效用。

专家评论

这项具有里程碑意义的多国前瞻性队列研究强有力地验证了sTREM1作为亚洲农村地区儿童发热性疾病早期风险分层的优越生物标志物。稳健的样本量和地理多样性增强了其普遍性和实用价值。重要的是，这项研究体现了从基于症状的临床评估向分子生物标志物整合的范式转变，特别是在资源限制限制高级诊断的情况下。

sTREM1是一种表达在髓系细胞上的可溶性触发受体，反映了先天免疫激活，这是驱动进展为严重感染和败血症的关键病理生理过程。此前较小规模的研究提示sTREM1在败血症诊断中的作用；Spot Sepsis研究通过直接与标准临床评分和其他炎症标志物在社区就诊中的比较，进一步推进了这一领域。

局限性包括低事件发生率，虽然代表性强，但对预测建模提出了挑战。此外，虽然临床终点较近（2天内），但长期结果可以细化预后。在周边医疗机构中实施快速sTREM1检测的成本效益研究仍有必要，然后才能广泛推广。

总之，sTREM1具有重要的转化潜力，可以减少识别风险儿童的延迟，从而有可能减少资源贫乏地区严重发热性疾病的发病率和死亡率。

结论

Spot Sepsis研究提供了令人信服的证据，证明sTREM1是识别亚洲农村医疗环境中儿童进展为严重发热性疾病风险的最准确预后生物标志物。与现有的世界卫生组织临床危险体征和其他评分系统相比，sTREM1具有更高的敏感性和相当的特异性。在社区治疗算法中采用基于sTREM1的分诊策略，可以显著提高早期识别严重感染的能力，使在医疗基础设施有限的情况下及时升级护理并优化结果。未来的研究旨在将sTREM1检测操作化并将其整合到临床实践中，应关注成本效益、可扩展性和对卫生系统工作流程的影响。