沙库必曲-缬沙坦预防蒽环类药物引起的心肌功能障碍：SARAH试验结果

SARAH试验亮点

SARAH试验（沙库必曲-缬沙坦在高敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）浓度升高患者中预防蒽环类药物心脏毒性的研究）为血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在心血管-肿瘤学中的作用提供了关键证据。主要亮点包括：

1. 沙库必曲-缬沙坦显著减少了亚临床心脏毒性（定义为全球纵向应变（GLS）降低超过15%），与安慰剂组相比，相对风险降低了约72%。

2. 治疗组的平均GLS在六个月内提高了2.5%，而安慰剂组下降了0.6%，这表明心肌功能轨迹有明显差异。

3. 尽管疗效显著，但临床医生必须监测低血压的发生，该事件在沙库必曲-缬沙坦组中显著更频繁。

4. 本研究表明，高敏肌钙蛋白I（hs-cTnI）作为生物标志物，可以触发接受潜在心脏毒性化疗方案的肿瘤患者的初级预防干预措施。

引言：蒽环类药物引起的心脏毒性挑战

蒽环类药物仍然是各种恶性肿瘤（包括乳腺癌、肉瘤和淋巴瘤）化疗的基石。然而，其临床应用经常受到剂量依赖性心脏毒性的限制，可能导致不可逆的心力衰竭。传统的监测策略通常依赖于检测左心室射血分数（LVEF）的下降。不幸的是，当LVEF下降时，已经发生了显著且通常是永久性的心肌损伤。

近年来，心血管-肿瘤学的重点转向早期检测和预防。通过斑点追踪超声心动图测量的全球纵向应变（GLS）已成为在LVEF变化之前检测亚临床心肌损伤的更敏感标志物。同时，使用心脏肌钙蛋白已成为识别接受潜在心脏毒性化疗方案的高风险患者的标准方法。

尽管ACE抑制剂和β阻滞剂在预防心脏毒性方面显示出一些益处，但寻找更有效的药物干预措施仍在继续。沙库必曲-缬沙坦结合了脑啡肽酶抑制和血管紧张素受体阻断，彻底改变了慢性心力衰竭的治疗。SARAH试验旨在调查这些益处是否可以扩展到预防蒽环类药物引起的损伤。

研究设计：SARAH试验框架

SARAH试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估沙库必曲-缬沙坦在高风险肿瘤人群中的疗效。该研究招募了114名正在进行蒽环类药物化疗并表现出心脏肌钙蛋白I（hs-cTnI）浓度升高的患者，这表明早期心肌压力或损伤。

参与者以1:1的比例随机分配接受沙库必曲-缬沙坦或匹配的安慰剂治疗六个月。干预组的目标剂量为每天两次97/103毫克，遵循标准滴定方案。主要终点是心肌功能显著降低的发生率，定义为从基线到六个月随访期间GLS降低超过15%。

次要终点包括全面的血清生物标志物（NT-proBNP和hs-cTnI）、其他超声心动图参数、心脏磁共振成像（CMR）结果以及对不良事件的严格评估。试验遵循意向治疗原则，确保所有随机分组的患者都包括在主要分析中。

主要疗效结果：保护心肌功能

SARAH试验的结果显示，接受沙库必曲-缬沙坦治疗的患者获得了统计学上显著且临床上有意义的益处。主要终点——GLS降低超过15%——仅发生在沙库必曲-缬沙坦组的4名患者（7%）中，而安慰剂组为14名患者（25%）。这相当于比值比为0.23（95% CI，0.07-0.75；P=0.015），表明ARNI显著保护了亚临床心肌变形。

或许更令人惊讶的是，在六个月的研究期间，接受沙库必曲-缬沙坦治疗的患者的GLS平均改善了2.5%，这不仅表明保护作用，还可能提示心肌力学的恢复。相比之下，安慰剂组的GLS平均下降了7.6%（两组间P<0.001）。鉴于GLS是未来心力衰竭和心血管死亡的强大预测因子，这些发现表明，沙库必曲-缬沙坦可能根本改变这些患者的心血管轨迹。

次要终点：生物标志物和影像学

尽管心肌应变存在明显差异，但研究并未观察到两组之间在随访期间心脏肌钙蛋白I或NT-proBNP水平变化方面的显著差异。这表明，虽然沙库必曲-缬沙坦减轻了蒽环类药物暴露的功能后果，但它可能无法完全防止这些特定标志物所测量的心肌细胞压力或损伤的初始生化证据。

心脏磁共振成像和其他超声心动图参数总体上倾向于支持沙库必曲-缬沙坦组，尽管研究主要针对GLS终点进行功效评估。成像模式的一致性强化了脑啡肽酶抑制提供一定程度的心肌抗压性的假设，这种抗压性通常由蒽环类药物引起的氧化应激和线粒体功能障碍导致。

安全性和耐受性：应对低血压风险

与任何强效血管扩张剂一样，安全性和耐受性至关重要，尤其是在可能已经经历疲劳、脱水或其他全身性化疗副作用的肿瘤患者中。在SARAH试验中，沙库必曲-缬沙坦总体上耐受良好，但低血压的发生率显著增加。

沙库必曲-缬沙坦组中有8名患者出现症状性低血压或收缩压降至100毫米汞柱以下，而安慰剂组只有1名患者（P=0.032）。这突显了临床医生在启动ARNI治疗时需要谨慎调整剂量并定期监测血压。其他不良事件在两组之间平衡，表明ARNI不会显著加剧化疗的典型副作用谱。

专家评论：沙库必曲-缬沙坦在心血管-肿瘤学中的地位

SARAH试验代表了预防性心血管-肿瘤学领域的重要进展。历史上，如ICOS-ONE和PRADS等试验探索了ACE抑制剂和他汀类药物的效果，但效果不一。SARAH试验中观察到的沙库必曲-缬沙坦的显著效应大小表明，脑啡肽酶抑制可能比单独的传统肾素-血管紧张素系统抑制提供更好的心肌保护。

机制上，沙库必曲-缬沙坦的好处可能源于阻断血管紧张素II的有害影响，同时增强利钠肽的有益影响。利钠肽具有抗纤维化、抗凋亡和抗肥大的特性，可能直接对抗蒽环类药物的损伤机制。此外，治疗组中观察到的GLS改善表明，沙库必曲-缬沙坦可能促进早期心肌修复机制。

然而，重要的是要承认该研究的局限性。作为一项涉及114名患者的初步研究，样本量相对较小，大多数参与者为乳腺癌女性。这些发现是否可以推广到其他恶性肿瘤或更多样化的患者群体仍需在更大规模的III期试验中确认。此外，六个月的随访提供了早期心脏毒性的见解，但需要长期数据来确定早期功能保护是否转化为治疗多年后的临床心力衰竭发生率降低。

结论：对临床实践的影响

SARAH试验为在早期出现蒽环类药物引起的心脏损伤迹象的患者中使用沙库必曲-缬沙坦作为初级预防策略提供了令人信服的理由。通过将肌钙蛋白升高作为干预的触发因素，临床医生可以识别出最有可能受益于强化心脏保护治疗的高风险亚群。

对于临床医生而言，有两个关键点：首先，强调在蒽环类药物治疗期间进行连续生物标志物和应变监测的重要性。其次，对于表现出亚临床损伤的患者，沙库必曲-缬沙坦应被视为一种有效且可行的选项，前提是密切监测血压。随着癌症生存率的不断提高，重点必须放在确保今天挽救生命的治疗方法不会导致未来的心血管发病率。

资金和支持

SARAH试验得到了机构研究基金的支持。该试验注册于https://ensaiosclinicos.gov.br（RBR-5q4gm5b），UTN代码为U1111-1274-1961。

参考文献

1. Bonatto MG, Avila MS, Ayub Ferreira SM, 等. 沙库必曲-缬沙坦在高敏肌钙蛋白I浓度升高患者中预防蒽环类药物心脏毒性的研究：一项双盲随机安慰剂对照临床试验：SARAH试验。Circulation. 2025;152(25):1742-1755.

2. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, 等. 2022年欧洲心脏病学会（ESC）心血管-肿瘤学指南，与欧洲血液学协会（EHA）、欧洲放射肿瘤学和肿瘤学学会（ESTRO）和国际心血管-肿瘤学学会（IC-OS）合作开发。European Heart Journal. 2022;43(41):4229-4361.

3. Januzzi JL Jr, Prescott MF, Butler J, 等. 沙库必曲-缬沙坦治疗后N末端前B型利钠肽的变化与心脏结构和功能的关系：心力衰竭伴射血分数降低患者的研究。JAMA. 2019;322(11):1085-1095.