引言：精准放疗与生物制剂的交汇点
在现代肿瘤学快速发展的背景下，转移性和寡转移性疾病管理已经从单纯的姑息性治疗转变为更积极、多模式的方法，旨在延长生存期和提高生活质量。这一转变的前沿是两大支柱：针对转移灶的立体定向放疗（SRT）和生物癌症治疗（BCT），包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、单克隆抗体（mAbs）和小分子药物（SMs）。虽然每种治疗方法独立使用时都已彻底改变了患者预后，但它们的组合引发了关于安全性和潜在毒性的关键问题。最近发表在《JAMA Network Open》上的TOaSTT（立体定向放疗与系统靶向或免疫治疗的毒性和疗效）注册研究提供了急需的前瞻性证据，以指导临床医生在这些复杂的决策过程中。
背景：解决联合治疗的知识空白
多年来，当接受生物制剂的患者需要对转移病灶进行放疗时，临床医生一直面临临床不确定性。主要担忧在于健康组织的“放射增敏”——即生物制剂可能加剧辐射引起的炎症，或辐射可能触发全身免疫相关不良事件（irAEs）。历史上，许多方案建议在放疗期间暂停系统治疗以减轻这些风险。然而，这种中断本身也存在危险，可能导致系统性疾病进展或失去治疗动力。
尽管这种联合治疗的频率越来越高，但关于严重不良事件发生率的高质量前瞻性数据却很少。现有文献大多为回顾性病例系列或小型单中心队列。TOaSTT研究旨在通过前瞻性监测多个国际中心的患者来解决这一未满足的医疗需求，建立SRT和BCT联合使用的明确安全性档案。
TOaSTT注册研究：研究设计与方法
患者群体和暴露参数
TOaSTT研究是一项国际性的、前瞻性的、多中心的、非干预性的注册队列研究，于2017年7月至2019年8月进行。该研究共纳入了27个中心的433名患者。这些患者接受了总计514次SRT程序（271次颅内和243次颅外），同时接受BCT。严格定义的联合治疗是指在SRT程序前后30天内给予BCT。
研究队列中男性占多数（63.5%），中位年龄为62岁。使用的生物治疗种类多样，反映了当前的临床实践：61.3%的治疗涉及ICIs，29.2%涉及小分子抑制剂（SMs），9.5%涉及单克隆抗体（mAbs）。有趣的是，该研究捕捉到了真实的临床决策过程，因为放疗剂量、分割方式以及是否暂停BCT的选择由主治医师决定。
结局指标
研究的主要终点是严重不良事件的发生率，根据《不良事件通用术语标准》（CTCAE）定义为3级或更高的事件。这些事件进一步分为急性事件（治疗期间或治疗后不久发生）和晚期事件（在24个月随访期内发现）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），以全面评估治疗的影响。
主要发现：安全性和疗效结果
严重不良事件的发生率
TOaSTT注册研究的核心发现是严重的毒性发生率极低。仅在5.3%的治疗（27/506）中观察到严重（3级或更高）的急性不良事件。其中包括三例5级（致命）事件，这在晚期癌症人群中始终是一个关注点，但必须在总体队列的疾病负担背景下看待。严重的晚期不良事件同样罕见，发生在6.3%的患者（29/459）中，报告了两例5级事件。
这些比率与单独使用系统治疗或放疗在类似转移性人群中的报告相比，相当甚至更低。这表明联合治疗不会导致超过标准临床实践安全阈值的累积毒性。
治疗中断的影响
研究中最具有临床相关性的问题之一是，在放疗期间暂停生物治疗是否能提高安全性。数据显示并非如此。在83.7%的病例中，BCT在SRT之前已经开始。约18.1%的患者在SRT期间暂停了BCT。统计分析显示，不间断地继续BCT与严重急性或晚期不良事件的风险增加无关（比值比[OR]，2.32；95%置信区间[CI]，0.87-6.22）。虽然OR的点估计值可能较高，但置信区间跨越1.0表明缺乏统计学意义，提示医生选择偏倚——较健康的患者更有可能继续治疗——可能起作用，但总体安全性仍然可控。
生存和疾病进展
除了安全性，研究还探讨了中断BCT是否会影响癌症治疗的疗效。在调整了表现状态和组织学类型后，研究人员发现，SRT期间中断BCT与更差的PFS或OS无关（风险比[HR]，0.81；95% CI，0.61-1.09；P = .17）。这一发现对于可能因担心毒性而被迫暂停系统治疗的临床医生至关重要；虽然暂停可能不会在短期内损害生存，但它似乎也没有提供足以证明中断合理性的安全性益处。
临床意义和专家解读
生物学合理性与相互作用管理
本研究中观察到的SRT和BCT之间缺乏显著相互作用支持了现行理论，即现代高精度放疗即使在免疫系统被ICIs激活的情况下也能最小化对健康组织的“旁观者效应”。从机制上讲，放疗已知可以释放肿瘤相关抗原并促进促炎微环境，理论上增强ICIs的疗效——这一现象称为远隔效应。TOaSTT数据表明，这种免疫调节协同作用可以在不引起相应系统毒性激增的情况下实现。
对于常针对特定信号通路（如EGFR、VEGF或HER2）的小分子药物和单克隆抗体，研究确认SRT的局部性质通常不会导致灾难性的系统性失败或这些药物循环时意外的局部组织损伤。
局限性和未来方向
虽然TOaSTT注册研究提供了稳健的前瞻性数据，但其非干预性质值得注意。“主治医师的判断”引入了一定程度的选择偏倚。例如，临床医生可能更倾向于在认为并发症风险较高的患者中暂停BCT。此外，虽然总体样本量较大，但BCT药物的多样性意味着特定的药物-放疗相互作用（如某种TKI与肝脏SRT的组合）仍需进行更细致的研究。
未来的研究应集中在随机对照试验上，以比较连续治疗与中断治疗，消除选择偏倚。此外，确定预测哪些患者可能对联合治疗的毒性风险较高的生物标志物仍然是个性化肿瘤学的优先事项。
结论：迈向持续整合
TOaSTT注册研究为立体定向放疗与生物癌症治疗的联合使用提供了令人放心的证据基础。严重不良事件的发生率低于10%，没有明确证据表明中断系统治疗能提高安全性，该研究支持对转移性疾病进行持续、整合治疗的趋势。对于临床医生而言，这些发现表明SRT可以安全地整合到生物治疗过程中，允许局部控制症状性或进展性转移病灶，而无需偏离系统治疗目标。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究得到了多个机构资助和支持TOaSTT注册研究的参与中心的支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03185312。
参考文献
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