亮点
- 在 DAN-RSV 随机队列（≥60岁成人）中，二价前融合 F RSV 疫苗减少了 RSV 相关呼吸道住院，无论参与者是否有既往 ASCVD，点估计值相似。
- 对于主要呼吸结局，疫苗有效性 (VE) 在没有 ASCVD 的人群中为 80.0%（95% CI，29.3–96.3），在有 ASCVD 的人群中估计为 100%（95% CI，−141.3 到 100.0）；ASCVD 状态的交互作用不具有统计学显著性。
- 没有令人信服的证据表明 RSVpreF 疫苗接种在短期内减少主要不良心血管事件（包括心肌梗死、中风或心力衰竭住院的复合事件）与未接种疫苗相比。
背景：临床背景和未满足的需求
呼吸道合胞病毒 (RSV) 早就被认为是婴儿下呼吸道和上呼吸道疾病的重要原因；近年来，其在老年人和慢性心肺疾病患者中的作用引起了越来越多的关注。RSV 感染在老年人中可能导致严重的下呼吸道疾病和住院，更广泛地说，呼吸道病毒感染与心血管事件的短暂增加有关，包括心肌梗死、中风和失代偿性心力衰竭。已有动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的老年人基线风险更高，因此评估 RSV 疫苗是否提供呼吸道保护以及这种保护是否转化为更少的心血管事件在临床上具有重要意义。
研究设计：DAN-RSV 事先指定的次要分析
Pareek 及其同事报告的分析是 DAN-RSV 随机试验的事先指定次要分析。关键设计要素包括：
- 人群：居住在社区的≥60岁丹麦成人。根据基线时是否存在既往 ASCVD 将参与者分类（n = 14,241 有 ASCVD；n = 117,035 无 ASCVD）。
- 干预和对照：按 1:1 随机分配接受二价前融合 F 蛋白基 RSV 疫苗 (RSVpreF) 或不接种疫苗。
- 结局：试验的主要结局是因 RSV 相关呼吸道疾病住院。主要心血管结局是复合主要不良心血管事件 (MACE)，定义为因心肌梗死、中风或心力衰竭住院。基线特征和结局通过全国范围的登记系统捕获，确保了几乎完全的随访。
- 分析：计算总体和按 ASCVD 状态分层的疫苗有效性 (VE) 估计值；使用交互 p 值测试 ASCVD 状态的 VE 异质性。
主要发现和解释
亚组分析的主要结果可以总结如下。
基线风险
有既往 ASCVD 的参与者几乎所有测量结局的发生率都高于无 ASCVD 的参与者。这与 ASCVD 是更高的基线易感性标志物一致，无论是呼吸道还是心血管并发症。
针对 RSV 相关呼吸道住院的疫苗有效性
对于事先指定的主要结局——RSV 相关呼吸道疾病住院，VE 估计值为：
- 无 ASCVD 的参与者：VE 80.0%（95% CI，29.3–96.3）。
- 有 ASCVD 的参与者：VE 估计为 100.0%，95% CI 为 −141.3 到 100.0。
ASCVD 状态差异的交互作用检验不显著（Pinteraction > .99），表明对 RSV 住院的保护效果在各亚组中似乎相似。ASCVD 亚组中的极宽且无信息的置信区间反映了该亚组中 RSV 住院的低数量（可能接种疫苗组中为零事件），导致统计不精确；ASCVD 亚组中的 100% 点估计值和负下限是稀疏数据的数学结果，应谨慎解释。
针对主要不良心血管事件 (MACE) 的疫苗有效性
- 无 ASCVD 的参与者：MACE 的 VE 为 9.3%（95% CI，−15.1 到 28.6）。
- 有 ASCVD 的参与者：MACE 的 VE 为 12.0%（95% CI，−34.6 到 43.3）。
这些估计值的幅度较小且不具有统计学显著性，ASCVD 状态的交互作用也不显著（Pinteraction = .90）。简而言之，这项分析没有明确的证据表明 RSVpreF 疫苗接种在老年人中减少短期内因心肌梗死、中风或心力衰竭住院，无论基线 ASCVD 状态如何。
安全性及次要结局
次要分析重点在于有效性结局，使用登记系统捕获数据，并未报告新的安全信号，不会改变临床解释。MACE 减少的缺乏并不意味着存在安全问题；这主要反映的是在该数据集和随访持续时间中缺乏可测量的心血管益处。
专家评论：优势、局限性和生物学合理性
分析的优势包括随机分配、非常大的样本量以及使用全国范围的登记系统以获得几乎完全的结局确定——这些特点减少了选择偏倚和确定偏倚。亚组分析的事先指定性质和正式的交互作用测试是其他优势。
影响解释的关键局限性：
- RSV 住院和尤其是 RSV 归因心血管事件的事件发生率较低，导致各亚组（特别是 ASCVD 亚组）的置信区间较宽和 VE 估计值不精确。100% 的 VE 点估计值和负下限反映了稀疏事件，而不是确定性的完美保护。
- 分析比较了疫苗与无疫苗；虽然随机化保持了内部有效性，但将其推广到具有不同基线免疫实践、合并症或 RSV 流行病学的人群时可能会受到限制。
- MACE 作为结局是由住院代码定义的；虽然基于登记系统的定义在公共卫生方面具有实用性和信息性，但它们在没有集中裁决的情况下可能会误分类事件。试验主要不是为了检测心血管结局的差异而设计的，即使在高风险队列中，心血管住院也比呼吸道住院更少见。
- 随访持续时间很重要：急性 RSV 感染的疫苗效应在生物学上可能是减少短期炎症介导的心血管触发因素，但要检测这种效应需要足够的事件和适当的观察时间。
心血管益处的生物学合理性基于这样一个概念：急性呼吸道感染可以引发全身炎症、促凝状态和动脉粥样硬化斑块的不稳定——这些机制被认为会触发心肌梗死和中风。预防 RSV 因此可能合理地减少这些短暂的风险；然而，这种效应的大小和可检测性取决于 RSV 在研究人群中作为心血管事件触发因素的频率以及疫苗预防与心血管事件最密切相关的时间段内感染的能力。
临床和政策意义
从临床角度来看，DAN-RSV 次要分析支持老年人——无论是否已有 ASCVD——从二价前融合 F RSV 疫苗中获得类似的呼吸道保护。鉴于有 ASCVD 的人发生 RSV 并发症的绝对风险更高，预计该亚组中的绝对获益（预防住院）会更大，即使相对 VE 相似。因此，这些数据支持将有 ASCVD 的老年人纳入旨在预防呼吸道疾病的 RSV 疫苗接种计划的重要目标人群。
关于心血管保护的结论不能从这项分析中得出：MACE 的适度且不显著的 VE 点估计值和宽置信区间表明缺乏短期内心血管住院的保护效应的充分证据。因此，政策制定者和临床医生不应期望基于当前数据从 RSV 疫苗接种中获得强大的心血管风险降低，尽管预防呼吸道疾病仍然是一个有价值的独立目标。
研究意义和下一步行动
未来的研究应考虑以下几点以明确 RSV 疫苗接种是否减少心血管事件：
- 设计和预先确定的大型或汇总随机数据集，用于评估心血管终点，并尽可能进行事件的集中裁决。
- 使用主动监测 RSV 感染并进行实验室确认，以将个别感染事件与随后的心血管事件联系起来，从而允许因果推断。
- 机制研究，以定义突破性 RSV 感染后的炎症和凝血途径变化，以及这些变化是否因疫苗接种而减轻。
- 更长时间的随访，以确定呼吸道保护的持久性和任何延迟的心血管效应。
结论
在这项 DAN-RSV 随机试验的事先指定次要分析中，二价 RSV 前融合 F 蛋白疫苗在≥60岁成人中提供了显著的相对保护，防止 RSV 相关呼吸道住院，无论是否有既往 ASCVD，有效性估计值相似。这些数据没有明确的证据表明疫苗接种显著减少短期内因心肌梗死、中风或心力衰竭住院。临床医生应考虑为老年人接种 RSV 疫苗以减少呼吸道疾病，包括有 ASCVD 的老年人，同时认识到证明心血管益处需要更大或专门设计的研究。
资金和试验注册
资金详情和试验注册信息见原始出版物：Pareek M 等，Eur Heart J. 2025（见完整引用如下）。读者应查阅原始 DAN-RSV 报告以获取完整的赞助和协议注册信息。
精选参考文献
Pareek M, Lassen MCH, Johansen ND, Christensen SH, Aliabadi N, Skaarup KG, Modin D, Claggett BL, Larsen CS, Larsen L, Wiese L, Dalager-Pedersen M, Lindholm MG, Jensen AMR, Dons M, Bernholm KF, Davidovski FS, Duus LS, Ottosen CI, Nielsen AB, Borchsenius JH, Espersen C, Köse G, Fussing FH, Køber L, Solomon SD, Jensen JUS, Martel CJ, Gessner BD, Schwarz C, Gonzalez E, Skovdal M, Zhang P, Begier E, Biering-Sørensen T. 二价呼吸道合胞病毒前融合 F 蛋白基疫苗在有或无动脉粥样硬化性心血管疾病的个体中的有效性：DAN-RSV 试验。Eur Heart J. 2025 Nov 3;46(41):4291-4298. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf679. PMID: 40884439; PMCID: PMC12579979。
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