亮点
– 在两个独立的全球3期试验（ROCKET-IGNITE和ROCKET-HORIZON）中，rocatinlimab（抗OX40）在第24周达到了共同主要终点（EASI-75和vIGA-AD 0/1）。
– 疗效信号呈剂量依赖性，与安慰剂相比具有统计学显著性：300 mg rocatinlimab在第24周的EASI-75率为42%（IGNITE）和33%（HORIZON），vIGA-AD 0/1率分别为24%和19%。
– 安全性特征总体可接受；最常见的治疗相关不良事件是发热、寒战和阿弗他溃疡，主要是轻度或中度，主要集中在首次给药后。
背景和疾病负担
特应性皮炎（AD）是一种慢性、炎症性、反复发作的皮肤病，通过剧烈瘙痒、睡眠障碍和心理社会后果严重影响生活质量。对于中重度疾病的患者，如果局部治疗措施无法控制病情，系统性靶向治疗包括单克隆抗体和Janus激酶（JAK）抑制剂已经改变了管理方式。然而，治疗缺口仍然存在：一些患者的反应不佳，随时间推移失去反应，或因不良事件而限制治疗。新的作用机制可能通过改变致病免疫细胞环境来扩展治疗选择并提供持久的获益。
OX40（CD134）是表达在活化T细胞上的共刺激受体，支持促炎性T细胞亚群的生存和功能。Rocatinlimab是一种结合OX40的单克隆抗体，通过抑制OX40-OX40L相互作用减少致病T细胞的数量，这一方法称为T细胞再平衡。ROCKET项目评估了OX40阻断是否能改善中重度AD成年患者的临床结局。
研究设计
ROCKET-IGNITE（IGNITE）和ROCKET-HORIZON（HORIZON）是在19个国家进行的两项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，每个试验都有24周的双盲治疗期。符合条件的成年患者（≥18岁）确诊AD至少1年，且中重度疾病定义为基线EASI≥16，vIGA-AD 3或4，以及体表面积受累≥10%。
IGNITE以3:2:2的比例将患者随机分配至皮下注射300 mg rocatinlimab、150 mg rocatinlimab或安慰剂。HORIZON以3:1的比例将患者随机分配至300 mg rocatinlimab或安慰剂。两个试验的给药方案均为第0、2和4周，随后每4周一次，最后一次给药在第20周。随机分组按基线vIGA-AD（3对4）和地理区域（日本；其他亚洲国家；世界其他地区）进行分层。
两个试验的共同主要终点是第24周达到EASI-75（从基线改善≥75%）和vIGA-AD 0或1（清除/几乎清除且改善≥2级）的患者比例。允许从第1天开始使用解救治疗（局部药物、光疗、系统治疗），接受解救治疗的患者在后续访视中被视为无应答者。疗效分析包括所有随机分组的患者（意向治疗），安全性分析包括所有接受≥1次给药的患者，并按实际接受的治疗分组。
关键发现
入组和基线
IGNITE入组了769名患者（协议修订后两名早期入组患者被排除在分析之外）；分析人群包括300 mg rocatinlimab组328人，150 mg组217人，安慰剂组222人。HORIZON随机分组了726名患者（543名300 mg rocatinlimab；183名安慰剂）。通过分层随机化，基线疾病严重程度和地理分布在各组之间保持平衡。
疗效结果
两个试验均达到了共同主要终点。
在IGNITE第24周：
- EASI-75：300 mg rocatinlimab组326名患者中有138名（42%），150 mg组215名患者中有78名（36%），安慰剂组219名患者中有28名（13%）。与安慰剂相比的百分比差异分别为300 mg组29.5%（95% CI 22.3–36.1），150 mg组23.4%（95% CI 15.4–30.9）（均p<0.001）。
- vIGA-AD 0或1：300 mg组326名患者中有77名（24%），150 mg组215名患者中有41名（19%），安慰剂组219名患者中有19名（9%）。与安慰剂相比的百分比差异分别为300 mg组14.9%（95% CI 8.8–20.6）（p<0.001），150 mg组10.3%（95% CI 3.8–16.6）（p=0.002）。
在HORIZON第24周：
- EASI-75：300 mg rocatinlimab组543名患者中有178名（33%），安慰剂组183名患者中有25名（14%）（百分比差异19.1%，95% CI 12.4–25.2；p<0.001）。
- vIGA-AD 0或1：300 mg rocatinlimab组543名患者中有105名（19%），安慰剂组183名患者中有12名（7%）（百分比差异12.8%，95% CI 7.6–17.3；p<0.001）。
这些结果表明，rocatinlimab在24周时对疾病活动的两个全局测量指标均优于安慰剂，且在IGNITE中观察到了剂量反应。
安全性
治疗相关不良事件（TEAEs）在rocatinlimab组和安慰剂组之间的总体发生率相似。最常报告的不良事件（发生率≥4%且至少是安慰剂组两倍）包括：
- 发热：300 mg rocatinlimab组870名患者中有105名（12%），150 mg rocatinlimab组214名患者中有26名（12%）。
- 寒战：300 mg组870名患者中有48名（6%），150 mg组214名患者中有5名（2%）。
- 阿弗他溃疡：300 mg组870名患者中有38名（4%），150 mg组214名患者中有6名（3%）。
发热和寒战通常被描述为注射相关反应，通常是轻度或中度，主要发生在首次给药后。严重不良事件发生率在rocatinlimab组为2%–5%，在安慰剂组为4%–6%。未报告死亡病例。总体而言，24周治疗窗口内的安全性特征被描述为临床上可接受。
专家评论和解读
Rocatinlimab在两项大型、良好实施的3期试验中展示了统计学显著且具有临床意义的改善，涵盖地理多样化的患者群体。共同主要终点（EASI-75和vIGA-AD 0/1）广泛用于临床医生和监管机构。该计划的优势包括随机、双盲设计，大样本量，以及两个独立试验的一致结果。
从机制上讲，OX40阻断是一个生物学上合理的策略。通过针对活化T细胞上的共刺激受体，rocatinlimab旨在减少致病T细胞的持续存在并恢复免疫平衡，这可能补充或替代针对2型细胞因子或细胞内信号通路的疗法。
然而，有几项考虑因素需要谨慎解读。由于纳入标准、背景治疗、解救政策、主要终点的时间和患者群体的差异，跨试验比较本身存在局限性。虽然rocatinlimab产生了有意义的反应，但绝对应答率（24周时EASI-75约为33%–42%）可能低于某些其他系统性AD治疗试验报告的最高应答率；需要直接头对头比较以确定相对有效性。重要的是，试验允许从第1天开始使用解救治疗，并将接受解救治疗的患者视为此后无应答者，这是一种保守的分析方法，但可能会使治疗持久性的解释复杂化。
在24周期间，安全性信号是可控的。集中在首次给药后的注射相关全身反应（发热、寒战）值得注意，可能影响早期耐受性。阿弗他溃疡和其他黏膜效应需要监测。长期扩展数据和真实世界经验将是评估获益持久性、感染风险、免疫介导事件以及慢性OX40调节对免疫监视的影响所必需的。
这些试验未涉及的人群包括青少年和儿童（儿科AD）、孕妇或哺乳期妇女以及患有某些合并症的患者。子组分析（例如，基线疾病严重程度、特应性合并症和既往系统治疗暴露）将在完整出版物或后续论文中报告，对于指导患者选择非常重要。
局限性和研究空白
- 持续时间：24周提供了短期至中期的疗效和安全性数据；需要更长时间的随访。
- 比较有效性：没有包含活性对照组；需要与已建立的生物制剂或JAK抑制剂进行头对头试验以确定rocatinlimab在治疗算法中的位置。
- 普遍性：尽管是全球性的，但试验人群可能未充分代表某些人口统计学或合并症亚组；缺乏儿科数据。
- 机制相关性：转化生物标志物（如T细胞亚群变化、细胞因子谱）将有助于理解应答者与非应答者的区别，并指导联合策略，但这些数据不是报告结果的主要重点。
临床意义和结论
ROCKET-IGNITE和ROCKET-HORIZON提供了强有力的3期证据，证明rocatinlimab（抗OX40单克隆抗体）在24周时与安慰剂相比，改善了中重度特应性皮炎成年患者的疾病活动，并且在试验环境中具有可接受的安全性。如果在更长时间的随访和上市后经验中得到证实，OX40阻断可能成为AD治疗武器库中的一个有价值的补充，为对现有疗法反应不足或不耐受的患者提供替代的作用机制。
临床医生在考虑rocatinlimab的潜在未来角色时，应权衡其疗效、早期注射相关反应以及缺乏头对头数据。待监管部门批准和额外数据（长期安全性、真实世界有效性、儿科使用）可用后，rocatinlimab将成为基于T细胞调节的有前景的生物制剂选项。
资助和试验注册
试验由安进公司和协和发酵麒麟株式会社资助。研究在ClinicalTrials.gov注册：ROCKET-IGNITE（NCT05398445）和ROCKET-HORIZON（NCT05651711）。主要论文：Guttman-Yassky E, et al. Lancet. 2025; DOI:10.1016/S0140-6736(25)01865-3。
参考文献
1) Guttman-Yassky E, Kabashima K, Worm M, et al. Efficacy and safety of rocatinlimab for the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis in ROCKET-IGNITE and ROCKET-HORIZON: two global, double-blind, placebo-controlled, randomised phase 3 clinical trials. Lancet. 2025 Nov 25:S0140-6736(25)01865-3. doi:10.1016/S0140-6736(25)01865-3.
2) Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med. 2016;375(24):2335–2348. doi:10.1056/NEJMoa1610020.
注：本文综合并解读了主要3期试验报告。临床医生应在制定处方决策时咨询完整的试验出版物、监管标签和指南。