利妥昔单抗显著降低成人复发性肾病综合征的复发：来自日本的随机试验数据

亮点

– 在一项针对频繁复发肾病综合征（FRNS）或激素依赖性肾病综合征（SDNS）成人的双盲、安慰剂对照随机试验中，利妥昔单抗在第1、2和25周给药，使49周无复发生存率从安慰剂组的38.0%提高到87.4%（P < .001）。
– 利妥昔单抗将复发风险降低了约84%（HR 0.16；95% CI, 0.05–0.46）。
– 输注反应是最常见的不良事件；需要更长时间的随访来确定疗效持久性、感染风险以及对免疫球蛋白的影响。

背景及疾病负担

成人复发性肾病综合征——表现为频繁复发肾病综合征（FRNS）或激素依赖性肾病综合征（SDNS）——是一个治疗难题。重复使用高剂量皮质类固醇和减少皮质类固醇使用的免疫抑制剂是维持缓解的常用方法，但这些方法会带来累积毒性（代谢并发症、感染、骨质流失）和不完全控制。利妥昔单抗是一种耗竭B细胞的抗CD20单克隆抗体，已用于肾病综合征的减少皮质类固醇治疗，并有令人鼓舞的观察数据和儿童的小型试验结果。然而，成人中的稳健随机证据有限。由Isaka等人领导的JAMA多中心随机试验填补了这一空白，评估了利妥昔单抗与安慰剂在蛋白尿缓解期的成人FRNS/SDNS患者中的效果。

研究设计

这是一项在日本13个中心进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验。2020年9月1日至2022年6月28日期间，招募了处于缓解期（尿蛋白<0.3 g/gCr）的FRNS或SDNS成人患者，最终随访日期为2024年3月15日。72名参与者以1:1的比例随机分配接受利妥昔单抗375 mg/m²静脉注射（n = 36）或安慰剂（n = 36），分别在第1、2和25周给药。计划的随访时间为随机分组后49周。预设的主要结局是在49周时无肾病范围复发（定义为连续两次测量的尿蛋白≥1.0 g/gCr）的患者比例。次要结局包括复发时间、复发率、累积皮质类固醇暴露和其他临床相关终点（报告了18个次要结局）。安全性终点包括不良事件，特别关注输注反应和感染。

主要发现

72名随机分组的参与者（平均年龄47.9岁；56.1%为女性）中有66人（92%）至少接受了一次研究药物，并被纳入分析集。主要疗效结果如下：

• 49周无复发生存率：利妥昔单抗组为87.4%（95% CI, 69.8%–95.1%），安慰剂组为38.0%（95% CI, 22.1%–53.8%）（P < .001，单侧对数秩检验）。
• 中位无复发生存时间：利妥昔单抗组>49.0周（即在随访期内未达到中位值），安慰剂组为30.8周。
• 复发的风险比（分层Cox模型）：0.16（95% CI, 0.05–0.46；P < .001），表明利妥昔单抗将复发风险相对降低了84%。
• 18个预设的次要结局中，只有1个达到了统计学显著性支持利妥昔单抗（报告中未具体说明哪个终点），强调主要益处主要体现在预防复发上。

安全性发现：

• 输注反应是最常见的不良事件：利妥昔单抗组32人中有13人（40.6%）经历了输注反应，而安慰剂组34人中有1人（2.9%）。
• 其他不良事件、严重感染、低丙种球蛋白血症和长期安全性结果在总结中未详细描述；这些需要仔细检查完整的安全性数据集并进行更长时间的随访。

解释和临床意义

这项试验提供了随机证据，证明利妥昔单抗显著降低了基线时处于缓解期的成人FRNS或SDNS患者的短期肾病复发风险。效果的幅度很大：49周无复发生存率的绝对差异约为49个百分点，风险比为0.16。对于临床医生来说，这些数据支持在选择性成人复发性或激素依赖性疾病患者中考虑使用利妥昔单抗作为预防复发的策略，特别是在担心皮质类固醇毒性或早期减少皮质类固醇使用的疗法失败或禁忌的情况下。

优势

• 多个中心的稳健随机、双盲、安慰剂对照设计增加了内部有效性。
• 具有临床意义的主要终点（复发由客观蛋白尿标准定义）和预设的49周时间范围。
• 使用现代剂量策略并在第25周重新给药，解决了单一早期耗竭后的复发预防问题。

局限性和注意事项

• 地理和人口范围：试验仅在日本进行。将其推广到其他种族群体和医疗系统时应谨慎，尽管B细胞耗竭的生物学效应不太可能因地区而异。
• 49周的随访时间捕获了短期复发预防，但未能定义长期疗效、累积安全性（特别是感染风险和低丙种球蛋白血症）或多年来的皮质类固醇相关发病率。
• 18个次要结局中只有1个达到了统计学显著性；多重性和多个次要终点的有限效力意味着除复发预防外的推论应谨慎。
• 利妥昔单抗的输注反应较为常见；虽然大多数是可以管理的，但可能需要预先用药和监测，并可能影响某些患者的耐受性。
• 成本、可获得性和疫苗接种时间（特别是在活疫苗和灭活疫苗以及大流行考虑的背景下）仍然是实施的实际挑战。

生物学合理性和机制说明

利妥昔单抗靶向B淋巴细胞上的CD20，导致外周B细胞耗竭。几种假设将B细胞与微小病变和其他形式的肾病综合征的发病机制联系起来，包括异常的抗体产生、细胞因子环境的改变以及T细胞-B细胞相互作用的影响。B细胞耗竭可以中断导致足细胞损伤和蛋白尿的致病性免疫过程，为预防复发提供了一个机制上的依据。利妥昔单抗后B细胞恢复的动力学通常与复发风险相关，这促使一些方案在B细胞恢复时重新给药。

当前实践中的位置

目前的指南声明（例如，2021年KDIGO肾小球疾病指南）承认利妥昔单抗在激素依赖性或频繁复发性肾病综合征中的潜在作用，尤其是在皮质类固醇毒性较大或替代药物不适合的情况下。这项试验的随机数据加强了这一推荐基础，可能会使临床实践转向更早地考虑将利妥昔单抗作为减少皮质类固醇使用的维持选项。个体化决策应结合患者偏好、对免疫抑制的先前反应、合并症（感染风险、疫苗接种状态）、生殖计划以及成本/可获得性问题。

未解决的问题和研究议程

• 长期疗效和安全性：超过1年的缓解持久性、累积感染风险和对免疫球蛋白水平的影响需要延长随访时间。
• 最佳剂量和重新给药策略：固定重新给药（如本试验中在第25周使用）与B细胞指导下的重新治疗需要比较，以优化疗效/安全性的平衡和成本。
• 预测响应的生物标志物：识别最有可能受益（或有不良事件风险）的患者将改善患者选择。
• 与其他减少皮质类固醇使用的药物（环孢素、霉酚酸酯、环磷酰胺）在成人FRNS/SDNS中的头对头随机试验中的比较效果。

专家评论

领先的肾脏病实践可能会将这些结果视为利妥昔单抗在复发预防中作用的关键成人随机确认。主要终点的效应量很大，令人印象深刻，但临床医生应在输注反应和感染的安全性警觉性以及个体化护理的背景下解读数据。在获得更长期的结果之前，利妥昔单抗应被视为成人FRNS/SDNS的一种选择，特别是在皮质类固醇毒性不可接受或其它药物无效的情况下。

结论

Isaka等人的多中心随机试验表明，利妥昔单抗在49周内显著降低了频繁复发或激素依赖性肾病综合征成人患者的肾病复发风险。这些发现为支持利妥昔单抗作为该人群的有效复发预防疗法提供了强有力的证据基础。实施时应权衡输注相关反应、感染风险、成本以及更长期的安全性和持久性数据需求。

资金来源和试验注册

试验注册：日本临床试验注册：jRCT2051200045；大学医院医学信息网络临床试验注册：UMIN000041475。资金来源在原始JAMA出版物中报告。

参考文献

1. Isaka Y, Sakaguchi Y, Shinzawa M, et al. Rituximab for Relapsing Nephrotic Syndrome in Adults: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Nov 5:e2519316. doi:10.1001/jama.2025.19316. PMID: 41191364; PMCID: PMC12590383.

2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4S):S1–S276.