利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗天疱疮患者短期结局的预测：来自中国多中心队列的启示

研究亮点

– 利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗，在一项大型中国天疱疮队列中，于52周时可使近50%的患者达到最小治疗下完全缓解（complete remission on minimal therapy，CR mini）。
– 3次利妥昔单抗输注、较高的基线免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）水平以及无单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染，提示更佳的缓解结局。
– 较高体重、既往免疫抑制剂使用史以及环磷酰胺使用史，会增加复发风险。
– 不良事件主要为感染，发生率为23%，但在不同预后亚组间无显著差异。

研究背景

天疱疮是一种罕见、但可能危及生命的自身免疫性大疱性疾病，其特征为针对桥粒芯蛋白（desmogleins）的自身抗体，这些蛋白对于角质形成细胞黏附至关重要。在生物制剂应用之前，治疗主要依赖全身糖皮质激素和免疫抑制剂，但常伴随复发及明显不良反应。利妥昔单抗（rituximab，RTX）是一种靶向CD20的单克隆抗体，已成为天疱疮治疗的一线药物，通过清除致病性B细胞改善预后。然而，在真实世界中国人群中，短期预后结局及其预测因素仍缺乏充分研究，从而限制了个体化治疗策略的制定。

研究设计

这项多中心回顾性队列研究纳入了中国多个中心的276例天疱疮患者。所有患者均接受利妥昔单抗联合全身糖皮质激素的初始治疗。研究的主要终点包括：52周时达到最小治疗下完全缓解（CR mini），其定义为在糖皮质激素最小剂量下无新发或既有皮损，以及同期内的复发率。

研究收集了基线临床特征、免疫学参数、既往治疗及不良事件等资料，并采用单因素及多因素Logistic回归分析，筛选与CR mini和复发相关的独立预测因素。

主要发现

52周后，48.6%（134/276）的患者达到CR mini，12.7%（35/276）发生复发。该缓解率与既往支持利妥昔单抗疗效的报道一致，同时为中国队列中影响结局的预测因素提供了新的认识。

最小治疗下完全缓解（CR mini）的预测因素

多因素分析显示，与达到CR mini相关的3项独立预测因素包括：

• 3次利妥昔单抗输注： 与较少剂次相比，接受3次输注的患者获得缓解的可能性显著更高，提示优化给药方案具有重要意义。
• 较高的基线免疫球蛋白M（IgM）水平： IgM升高可能提示体液免疫功能更为稳健，进而有助于更好地控制疾病，或反映免疫失调程度较轻。
• 基线无单纯疱疹病毒（HSV）感染： 无活动性HSV感染的患者缓解率更高，提示病毒合并感染可能影响免疫恢复或疾病应答。

复发的预测因素

关于复发，独立预测因素包括：

• 体重较高： 可能通过影响药代动力学及疾病严重程度而增加复发风险。
• 既往免疫抑制剂使用史： 既往接受免疫抑制剂治疗可能提示疾病更顽固或更严重。
• 既往环磷酰胺使用史： 同样可能反映疾病耐药，或提示累积性免疫抑制效应影响长期缓解。

安全性与不良事件

23.2%的患者报告了不良事件，其中以感染最为常见，这与利妥昔单抗和糖皮质激素对免疫功能的调节作用一致。值得注意的是，缓解组与复发组之间的不良事件发生率无显著差异，提示这些基线预后因素与短期安全性概况相互独立。

专家点评

这项全面的多中心研究为中国人群中接受利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗的天疱疮患者，提供了有关短期结局预测因素的重要真实世界证据。对基线IgM水平及感染状态的识别，凸显了免疫状态与治疗应答之间的相互作用。较高体重与复发之间的关联，可能推动未来对剂量优化及个体化治疗方案的进一步研究。

尽管回顾性设计限制了因果推断，且缺乏纵向生物标志物动态变化的数据，但这些发现仍有助于早期风险分层和制定个体化治疗计划，从而有望改善长期疾病控制并减少糖皮质激素相关发病风险。

结论

总之，这项多中心研究表明，约半数接受利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗的天疱疮患者，可在1年内达到最小治疗下完全缓解。利妥昔单抗给药频次、免疫球蛋白水平、病毒感染状态、体重以及既往免疫抑制治疗史等关键基线因素，均可独立影响缓解与复发风险。

这些临床上易于获取的参数，有助于临床医生在治疗早期识别高风险患者，并据此调整治疗策略，最终推动天疱疮个体化诊疗的发展。

资金支持与临床试验注册

原研究未提供资金支持或临床试验注册信息。

参考文献

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Shimanovich I, Schmidt E. Treatment of pemphigus with rituximab: Opportunities and challenges. Expert Opin Biol Ther. 2017;17(11):1353-1360.