ESRA IIa 期试验解读：riociguat 用于早期肺血管疾病的疗效与安全性

研究亮点

– 在早期肺血管疾病（pulmonary vascular disease，PVD）中，riociguat 治疗较安慰剂在24周内可显著降低肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）。
– 该试验主要纳入女性患者，且以结缔组织病相关肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）人群为主。
– 次要终点及探索性结局虽呈改善趋势，但均未达到统计学显著性。
– Riociguat 耐受性良好，未报告严重的治疗相关不良事件。

研究背景

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种进行性血管疾病，其特征为肺血管阻力升高，最终可导致右心衰竭和过早死亡。尽管针对血管舒张和血管重构的 PAH 治疗已取得进展，但大多数临床试验仍集中于已明确的中重度患者。早期肺血管疾病（PVD）通常表现为平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）轻度升高及肺血管阻力（PVR）轻度增加，尽管早期干预可能阻断或延缓疾病进展并改善长期结局，但相关研究仍然不足。

Riociguat 是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可增强一氧化氮信号传导，从而诱导血管舒张，并已在已确诊 PAH 中证实疗效。然而，其在早期 PVD 中的疗效与安全性尚未得到系统评估。本试验旨在评价 riociguat 对早期 PVD 患者血流动力学及功能参数的影响，其中包括结缔组织病相关 PAH 患者；该人群疾病进展及并发症风险尤高。

研究设计与方法

这是一项前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照的 IIa 期试验，纳入符合以下两项血流动力学标准之一的早期肺血管疾病成人患者：（1）mPAP ≥25 mmHg，且 PVR 介于 ≥2 且 <3 Wood Units（WU）；或（2）mPAP 21 至 <25 mmHg，且 PVR ≥2 WU。上述阈值代表边界性或轻度升高的肺动脉压力与阻力，提示早期病理改变。

符合条件的受试者按1:1随机分配接受 riociguat 或安慰剂治疗24周。主要疗效终点为基线至第24周 PVR 的变化，由右心导管检查测量，可直接反映肺血管负荷。次要终点采用分层方式评估，包括心指数（cardiac index，反映心脏泵血效率）、总肺血管阻力、肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）、6分钟步行距离（6-minute walking distance，6MWD）、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）功能分级以及生活质量（quality of life，QoL）指标。同时记录了额外的探索性生物标志物和参数，以探讨潜在机制及更广泛的临床影响。整个研究期间均收集安全性数据。

主要结果

在261例预筛查患者中，35例符合严格入组标准并被随机分配治疗；其中女性占97%，平均年龄为65.5岁。大多数患者（77.1%）为结缔组织病相关 PAH，提示该研究纳入了一个高风险且在早期干预试验中常被低估的亚群。最终共有32例受试者完成试验。

主要终点：与安慰剂相比，riociguat 可使 PVR 显著下降。riociguat 组 PVR 平均变化为 -0.73 ± 0.67 WU，安慰剂组为 -0.02 ± 0.67 WU，对应安慰剂校正后的下降幅度为27%（p=0.043）。该结果提示，riociguat 可在疾病早期有效减轻肺血管负荷。

次要终点：在24周时，两组在心指数、总肺血管阻力、DLCO、6MWD、WHO 功能分级或 QoL 方面均未观察到统计学显著差异。不过，样本量有限且基线功能状态相对保留，可能限制了差异检出的能力。

探索性结局：riociguat 组心输出量呈改善趋势（平均变化 0.35 ± 0.86 L/min，安慰剂组为 -0.19 ± 0.75 L/min；p=0.084），提示其可能具有有利的血流动力学效应，值得进一步研究。

安全性：Riociguat 耐受性良好，仅报告轻至中度不良事件。未见任何被认为与治疗相关的严重不良事件，支持其在这一早期患者群体中的安全性表现。

专家点评

这项 IIa 期试验为 riociguat 在早期肺血管疾病中的安全性与有效性提供了重要的初步证据，尤其是在以结缔组织病相关 PAH 为主的队列中。PVR 的下降具有临床意义，因为 PVR 升高是决定右心室后负荷及疾病进展的关键因素。

不过，该研究亦存在一定局限，需谨慎解读结论。队列规模较小，限制了对次要终点及临床结局探索的统计效能。受试者以年龄较大、女性且合并结缔组织病者为主，可能限制其向其他 PVD 或 PAH 病因的推广性。此外，24周的治疗时间可能不足以观察功能改善或生活质量变化。

从生物学机制上看，这些结果与 riociguat 作用于可溶性鸟苷酸环化酶、增强一氧化氮信号传导并促进肺血管舒张的机制相一致。PVD 的早期干预有望改变疾病进程，但仍需更大规模、随访更长期的研究来证实这些获益并明确临床结局改善。

结论

ESRA IIa 期试验表明，riociguat 对早期肺血管疾病患者是一种安全的治疗选择，且可显著降低肺血管阻力，主要见于结缔组织病相关 PAH 患者。尽管次要的功能和生活质量指标未见显著改善，但血流动力学改善趋势支持进一步研究。早期使用 riociguat 可能是一种有前景的干预策略，有助于改变肺血管病理生理过程。仍需更大规模的随机对照试验，以证实临床获益并为早期 PVD 管理提供治疗依据。

资助与临床试验注册

该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT05339087。原始摘要未提供具体资助信息。

参考文献

1. Xanthouli P, Benjamin N, Coghlan G, et al. Efficacy and safety of riociguat in early pulmonary vascular disease (ESRA): a prospective, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIa trial. Chest. 2026 Jul 15. PMID: 42457022.
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