亮点
- 利福苏替尼唑（TNP-2198）是一种具有双重机制的新抗菌药物，对包括耐药菌株在内的幽门螺杆菌显示出高疗效。
- 在 EVEREST-HP 3期试验中，基于利福苏替尼唑的三联疗法（RTT）实现了92.0%的根除率，与铋剂加克拉霉素三联疗法（BCTT）的87.9%相比，具有非劣效性。
- RTT 显示出更好的安全性和耐受性，显著减少了治疗出现的不良事件，特别是味觉异常显著减少。
- 所有培养的幽门螺杆菌分离株对利福苏替尼唑均敏感，突显了其克服克拉霉素耐药性的潜力。
背景
幽门螺杆菌感染仍然是全球公共卫生问题，与消化性溃疡病、胃癌和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤有关。在中国，幽门螺杆菌的高患病率和不断上升的抗生素耐药率——尤其是对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星——使得根除策略复杂化，并降低了传统方案的有效性。目前的一线疗法，包括铋剂四联疗法和克拉霉素三联疗法，因耐药性和不良事件而效果不一。
利福苏替尼唑（TNP-2198）是一种研究中的抗菌药物，具有独特的协同双重机制，靶向细菌核糖体和DNA，旨在保持对耐药幽门螺杆菌菌株的活性。早期阶段研究表明其有希望的疗效和安全性，需要在3期试验中进行严格的评估以确定其临床作用。
主要内容
3期 EVEREST-HP 试验设计
EVEREST-HP 是一项随机、多中心、三盲、双盲、活性对照、非劣效性试验，采用自适应样本量设计，于2023年5月至11月在中国40家医院进行（ClinicalTrials.gov: NCT05857163）。符合条件的初治成人年龄在18至65岁之间，通过阳性[13C]尿素呼气试验和组织学确诊幽门螺杆菌感染，按1:1随机分配接受以下治疗之一：
- RTT：利福苏替尼唑400 mg，阿莫西林1 g，雷贝拉唑20 mg，每日两次，共14天。
- BCTT：枸橼酸铋钾240 mg，克拉霉素500 mg，阿莫西林1 g，雷贝拉唑20 mg，每日两次，共14天。
随机化使用安全的交互式网络系统，按站点分层，使用相同的安慰剂片剂以维持盲法。
患者人群和耐药性特征
在1267名筛查患者中，700名被随机分配（353名 RTT，347名 BCTT）。改良意向治疗人群包括351名和346名患者，分别属于 RTT 和 BCTT 组。基线特征平衡；女性占63%，男性占37%。
幽门螺杆菌在579名（83%）患者中培养成功。耐药性显著：克拉霉素（41%），甲硝唑（68%），左氧氟沙星（35%），阿莫西林（8%）。值得注意的是，所有分离株对利福苏替尼唑均敏感，突显了其在耐药感染中的潜力。
主要疗效终点：幽门螺杆菌根除
根除情况在治疗后4-6周通过[13C]尿素呼气试验评估。RTT 实现了92.0%（95% CI 88.7–94.6）的根除率，而 BCTT 为87.9%（95% CI 83.9–91.1）。绝对差异（4.2%，95% CI –0.3 to 8.8）符合非劣效性标准，非劣效性边界为-10%。
安全性和耐受性
RTT 患者中有37%发生治疗出现的不良事件（TEAEs），而 BCTT 患者中有53%。RTT 中常见的 TEAEs（>5%）是腹泻（7%）、恶心（6%）和头晕（6%）。相比之下，BCTT 患者常出现味觉异常（36%）、恶心（6%）和腹泻（5%）。大多数事件为轻度至中度。没有严重的药物相关不良事件。
结合先前证据
之前针对幽门螺杆菌的治疗方案因抗菌药物耐药性的增加而面临挑战。克拉霉素耐药性与许多地区的治疗失败率超过20-40%有关，包括中国。含铋四联疗法和包含新型药物的新方案旨在提高疗效。利福苏替尼唑的独特双重机制——同时抑制核糖体功能和DNA过程——为其对多药耐药菌株的疗效提供了机制基础，这一点在体外和临床中都得到了证实。
专家评论
EVEREST-HP 试验代表了在现实世界、高耐药环境中对新型疗法的高质量、严格控制的评估。基于利福苏替尼唑的三联疗法的非劣效性标志着重要的进展，提供了可比甚至更优的根除率，且相对于铋剂加克拉霉素比较组具有更佳的安全性。
队列中的高克拉霉素耐药率反映了当前的流行病学情况，并强调了基于克拉霉素的方案的局限性。利福苏替尼唑对所有分离株的敏感性暗示了其绕过常规抗生素耐药机制的潜力。
安全性优势——尤其是味觉异常的发生率显著降低——可能提高患者的依从性，这是根除成功的关键决定因素。使用雷贝拉唑作为质子泵抑制剂也可能对根除率产生积极影响。
限制包括区域集中在中国；尽管耐药模式具有全球相关性，但在不同人群中进行外部验证是必要的。长期随访数据尚未可用，涉及耐药性发展和复发的情况。此外，经济和可用性考虑将影响新型药物在实际应用中的适用性。
结论
基于利福苏替尼唑的三联疗法在日益增加的抗菌药物耐药性背景下，成为一种有前途的一线选择，与标准的铋剂加克拉霉素疗法相比，实现了高疗效和更好的耐受性。这些数据支持进一步临床部署利福苏替尼唑并将其纳入更新的治疗指南。持续监测耐药趋势和实际应用效果对于全面建立其在全球幽门螺杆菌管理中的角色至关重要。
参考文献
- 宋志, 周磊, 王伟, 兰春, 唐涛, 谢军, 等.; EVEREST-HP 研究组. 利福苏替尼唑三联疗法与铋剂加克拉霉素三联疗法用于中国幽门螺杆菌感染的一线治疗（EVEREST-HP）：3期多中心随机三盲对照非劣效性试验. Lancet Infect Dis. 2025 年 9 月 10 日:S1473-3099(25)00438-4. doi: 10.1016/S1473-3099(25)00438-4. Epub 提前出版. PMID: 40945526.
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