动脉粥样硬化是一种常见的年龄相关性血管疾病，其特征是在动脉壁内形成斑块，导致血管狭窄和血流受损。动脉粥样硬化的病理标志之一是血管平滑肌细胞（VSMCs）的衰老，这会加速病理重塑、增加血管僵硬度并加剧心血管风险。尽管在管理传统危险因素（如高血压和高脂血症）方面取得了进展，但缺乏专门针对血管衰老的有效疗法。因此，阐明VSMC衰老的分子机制并鉴定保护这些细胞免受衰老影响的治疗方法，可以为预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病提供新的途径。
研究设计
华中科技大学同济医院老年科张存泰教授领导的多学科团队进行了全面的研究，包括单细胞RNA测序、临床样本分析、机制分子生物学、计算药物筛选和动物模型实验。该研究利用了按年龄分层的小鼠队列和人类临床样本，探讨了转录因子ATF3在动脉粥样硬化进展过程中VSMCs中的表达模式和功能作用。此外，通过虚拟筛选结合分子动力学模拟，研究团队寻找能够调节ATF3调控通路的临床批准药物。最后，在SAMP8衰老加速小鼠模型中评估了候选药物——抗高血压药物特拉唑嗪的功能疗效。
主要发现
1. 动脉粥样硬化和衰老血管细胞中ATF3的下调
单细胞测序和临床样本分析显示，在动脉粥样硬化进展过程中VSMCs中的ATF3表达显著下降，与细胞衰老标记物紧密相关。按年龄分层的小鼠显示，血管中Atf3 mRNA和蛋白水平同时降低，表明ATF3是VSMC衰老的关键调节因子。
2. ATF3通过Atg7转录激活调节自噬
机制研究表明，ATF3特异性结合到自噬关键酶基因Atg7的启动子区域，增强其转录活性。反过来，胞质ATG7蛋白直接与ATF3相互作用，建立正反馈环，维持自噬流。这一调节轴对维持VSMC功能和延缓衰老至关重要。
3. Atf3 mRNA的转录后修饰和稳定性调节
研究检测到老化VSMCs中Atf3 mRNA第1627位腺苷的m6A修饰水平升高。这种修饰被m6A读取蛋白YTHDF2识别，促进mRNA降解。因此，m6A甲基化水平的增加导致ATF3表达随年龄增长而下调。
4. 特拉唑嗪干扰YTHDF2-Atf3 mRNA相互作用以稳定ATF3
通过虚拟筛选和分子动力学模拟，特拉唑嗪被鉴定为能够降低YTHDF2与Atf3 mRNA结合亲和力的药物。功能实验确认，低剂量特拉唑嗪治疗通过减少m6A修饰mRNA的降解，稳定ATF3表达。
5. 特拉唑嗪在血管衰老和动脉粥样硬化中的临床前疗效
在老年SAMP8小鼠中，低剂量特拉唑嗪给药显著降低了动脉僵硬度，减轻了VSMC衰老，并减缓了动脉粥样硬化斑块的进展。重要的是，这些血管保护效果独立于血压降低，而是归因于ATF3-ATG7-自噬通路的激活。
专家评论
张等人的研究结果代表了一个将血管衰老与转录和表观转录机制调节自噬联系起来的令人信服的转化进展。确定ATF3下调作为驱动VSMC衰老的机制，以及重新利用已知的抗高血压药物特拉唑嗪恢复这一通路，是实验室到临床研究的一个优雅示范。正如北京老年医学研究所李健教授和南昌大学田小莉教授等资深专家所指出的，这项工作体现了完整的转化研究流程：机制发现、药物筛选、剂量优化和临床前验证。
然而，需要考虑潜在的局限性。低剂量特拉唑嗪用于血管衰老的长期安全性需要进一步的临床评估，特别是在不同患者群体中。此外，ATF3介导的自噬调节在不同血管床中的特异性和与其他衰老通路的相互作用值得进一步研究。
结论
这项具有里程碑意义的研究确定转录因子ATF3是血管平滑肌细胞衰老和动脉粥样硬化的核心调节因子。发现低剂量特拉唑嗪通过干扰m6A介导的mRNA降解来稳定ATF3表达，从而重新激活ATF3-ATG7-自噬轴，提供了新的治疗策略。重新利用具有明确安全性的现有抗高血压药物来延缓血管衰老，可能会显著影响老年人心血管疾病的临床管理。未来需要进行临床试验以确立疗效并确定最有可能受益的患者亚群。这项研究不仅加深了对血管衰老机制的理解，还开辟了针对细胞衰老和动脉粥样硬化的治疗干预新途径。
参考文献
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