远程认知训练、结构化康复和tDCS未能改善长新冠患者的自述认知症状：5组二期随机试验结果

亮点

– 针对长新冠患者认知症状的5组多中心随机临床试验（RECOVER-NEURO）发现，适应性计算机化认知训练、结构化认知-行为康复计划或与训练结合的经颅直流电刺激（tDCS）在主要结局（改良日常生活认知量表2）上没有差异性益处。

– 所有五个组——包括活性对照组和假对照组——随时间都显示出适度的组内改善，但组间调整后的差异为零，且置信区间较窄。

– 干预措施安全，未发生与治疗相关的严重不良事件；该试验突出了治疗COVID-19后主观认知投诉的挑战，并为未来的机制性和实用试验提供了指导。

背景：临床背景和未满足的需求

持续的认知投诉——通常描述为“脑雾”、注意力问题、处理速度、记忆和执行功能障碍——是SARS-CoV-2感染后急性后遗症（PASC或“长新冠”）的核心组成部分。这些症状可能持续数月，并对工作、日常活动和生活质量产生重大影响。尽管认知后遗症的患病率很高，但基于证据的治疗方法仍然有限，这是临床医生和患者面临的一个重要未满足需求。

提出了多种治疗策略，包括针对注意力和处理速度的计算机化认知训练平台、从卒中和创伤性脑损伤范式改编的结构化认知康复计划，以及如经颅直流电刺激（tDCS）等神经调节技术。这些方法的先前数据主要来自异质性人群（老年人、轻度认知障碍、神经康复），其在长新冠中的适用性不确定。因此，精心设计的随机试验对于确定这些方法在这一人群中的有效性和安全性至关重要。

研究设计

RECOVER-NEURO二期试验是一项5组多中心随机临床试验，于2023年8月17日至2024年6月10日在22个地点进行。该研究筛选了378名个体，并招募了328名认知症状归因于长新冠的参与者。中位年龄为48岁（四分位距37-58岁）；73.5%为女性；种族和民族分布包括71.6%白人、14.3%黑人、4.6%亚洲人和15.9%西班牙裔参与者。

干预措施每周远程进行5次，为期10周。参与者被随机分配到五个组之一：

• 适应性计算机化认知训练（BrainHQ，Posit Science）。
• 结构化认知-行为康复（PASC-认知恢复，PASC-CoRE）结合BrainHQ。
• 活性tDCS结合BrainHQ（tDCS-活性 + BrainHQ）。
• 活性对照组：非结构化的计算机谜题和游戏。
• 假tDCS结合BrainHQ（tDCS-假 + BrainHQ）。

评估在基线、干预中期、干预结束（主要终点）和干预后3个月进行面对面评估。预先指定的主要结局是参与者报告的功能，使用改良日常生活认知量表2（ECog2），比较干预结束时与基线时的变化，并参考前7天的情况。次要结局包括其他参与者报告的测量和客观神经心理学测试。整个过程中监测安全性和不良事件。

关键发现

在10周干预期结束时，意向治疗人群中，三种活性干预措施在主要结局（改良ECog2）上均未产生统计学或临床上显著的益处。

报告的平均变化调整差异（活性治疗与对照组）及其95%置信区间如下：

• BrainHQ vs 活性对照组（非结构化计算机游戏）：0.0（95% CI, −0.2 to 0.2）。
• PASC-CoRE + BrainHQ vs 活性对照组：0.1（95% CI, −0.1 to 0.3）。
• tDCS-活性 + BrainHQ vs tDCS-假 + BrainHQ：0.0（95% CI, −0.2 to 0.2）。
• PASC-CoRE + BrainHQ vs 单独使用BrainHQ：0.1（95% CI, −0.1 to 0.3）。

次要参与者报告的结局和客观神经心理学测试同样显示各治疗组之间没有差异性益处。值得注意的是，所有五个组在改良ECog2和若干次要测量指标上随时间都表现出一定程度的组内改善；然而，这些变化在活性组、对照组或假组之间没有差异。

安全性：未发生与干预措施相关的严重不良事件。远程交付的BrainHQ训练、结构化康复会话和tDCS（活性和假）在门诊队列中普遍耐受良好。

效应估计的解读

报告的置信区间的精确度——跨越零点且相对较窄——表明，这些特定干预措施在这种试验中产生的大效应不太可能。组间差异为零的收敛与可观察到的组内改善相结合，指向非特异性效应，如回归均值、自然恢复、安慰剂/情境效应，或参与结构化计划带来的参与和注意的好处，而不是具体活性成分的作用。

专家评论：优势、局限性和意义

试验的优势包括其随机、多中心设计；包含多个活性和假对照组；远程交付增强了现实世界的相关性；预先指定的参与者报告的主要结局；跨站点的多样性；以及严格的面对面神经心理学评估。

应用这些发现时需要考虑的局限性：

• 人群和症状的异质性：长新冠是一种异质性综合征，具有多种潜在机制（炎症、微血管损伤、自主功能障碍、去适应、情绪和睡眠障碍）。异质性的试验样本可能会稀释某些亚组对干预措施反应的信号。
• 表型和终点选择：主要结局依赖于10周时的短期（7天）自我报告。虽然患者报告的结局具有临床意义，但它们可能受到期望、情绪或非特异性因素的影响。客观神经心理学测试也没有显示益处，但测试电池对长新冠影响的多样认知领域中的细微变化的敏感性有限。
• 剂量和交付方式：干预措施完全远程进行，频率高（每周5次）。不同的剂量、长期监督康复、混合面对面模式或多模式干预（睡眠、分级运动、药物治疗）可能会产生不同的结果。
• 相对于疾病的时机：未在总结中突出急性感染后的时间和认知症状的持续时间。治疗效果可能因慢性程度而异；早期或晚期干预的表现可能不同。
• 期望和对照组选择：活性对照组（非结构化计算机游戏）可能提供了认知参与、社会接触（在某些组中）和行为激活，从而促进了改善，减少了组间观察到的差异。

机制性意义：阴性发现并不排除特定康复方法或神经调节范式可能对长新冠的明确定义亚组患者有益的可能性。然而，它们确实降低了对这些干预措施广泛实施的热情，并强调了需要有针对性的机制研究来识别最有可能响应的生物标志物或临床表型。

临床和研究启示

对于临床医生：目前，这项试验没有高质量的随机证据支持常规开具适应性BrainHQ训练、PASC-CoRE结构化认知康复计划或tDCS（按本研究配置）以改善未选择的长新冠患者的自述认知症状。症状管理、关注共病因素（睡眠、情绪、疼痛、药物影响）、功能支持和共同决策仍然是必不可少的。

对于研究人员和资助者：未来试验应考虑按生物学或临床表型分层，纳入机制性生物标志物（神经影像学、炎症标志物、自主功能测试），测试联合多模式方法，并探索不同的剂量/监督模型。具有亚组分析能力、更长时间随访和实用有效性设计的试验将特别具有信息价值。

结论

这项严格进行的二期随机试验未能证明，远程提供的适应性计算机化认知训练、结构化认知-行为康复计划或tDCS在长新冠患者的自述认知症状方面比活性或假对照组具有差异性益处。安全性良好。这些发现强调了SARS-CoV-2感染后认知后遗症的复杂性，以及需要进行机制性指导的靶向治疗研究，而不是在未选择的长新冠人群中广泛应用认知训练或神经调节。

资金和试验注册

试验注册：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05965739。

资金：详见主要出版物中的详细资金和利益冲突披露。该试验由RECOVER-NEURO临床试验组进行；完整的作者和资金声明可在引用的JAMA Neurology出版物中获得。

参考文献

Knopman DS, Koltai D, Laskowitz D, et al; RECOVER-NEURO Clinical Trial Group. 评估长新冠认知症状的干预措施：一项随机临床试验。JAMA Neurol. 2025 Nov 10:e254415. doi:10.1001/jamaneurol.2025.4415. PMID: 41212544; PMCID: PMC12603944。

选定的背景参考文献：

• Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al. 长新冠综合征。Nat Med. 2021;27(4):601–615。
• Groff D, Sun A, Ssentongo AE, et al. SARS-CoV-2感染后急性后遗症的短期和长期发生率：系统评价。JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128568。
• 世界卫生组织。通过德尔菲共识定义的长新冠临床病例定义，2021年10月6日。WHO; 2021。