重新定义糖尿病肾病的风险：2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭分期及索格列净的有效性

亮点

• 2022年美国心脏协会/美国心脏病学会/心力衰竭学会（AHA/ACC/HFSA）心力衰竭（HF）分期系统，结合生物标志物，识别出高风险无症状患者（B期），这些患者占糖尿病肾病（DKD）人群的大多数（62%）。
• 无症状B期（’前心力衰竭’）与心血管事件增加2倍、肾脏特异性结局增加5倍相关，相比A期。
• 索格列净，一种双重SGLT1/2抑制剂，在基线心力衰竭分期无论如何的情况下，显示出一致的相对风险降低（26%），减少心血管死亡和心力衰竭事件。
• 索格列净的绝对临床效益随着疾病严重程度的增加而增加，对C/D期患者提供最大的事件率降低，并对B期患者提供显著的肾保护。

背景

2型糖尿病（T2D）、慢性肾病（CKD）和心力衰竭（HF）的交汇代表了现代心血管-代谢医学面临的最大挑战。几十年来，心力衰竭管理主要是反应性的，由临床症状如呼吸困难或水肿（NYHA分类）触发。然而，亚临床心脏结构变化和生物标志物升高通常先于这些症状，特别是在高风险群体如DKD患者中。2022年美国心脏协会/美国心脏病学会/心力衰竭学会（AHA/ACC/HFSA）指南通过引入一个四阶段分类（A至D期），利用心脏生物标志物——N末端前脑钠肽（NT-proBNP）和高敏心脏肌钙蛋白（hs-cTnT）——来识别处于’前心力衰竭’状态（B期）的患者，从而改变了这一范式。

尽管有了新的分类，但在同时患有糖尿病和中度肾功能不全的特定人群中，其预后效用的证据仍然有限。此外，虽然钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂（SGLTis）已成为治疗的基石，但它们在这些新定义阶段中的有效性是否保持一致仍然是一个关键的知识空白。SCORED（索格列净对2型糖尿病和中度肾功能不全且有心血管风险患者的血管和肾事件的影响）试验提供了独特的数据集，以事后探索这些关联。

主要内容

2022年AHA/ACC/HFSA分期框架

修订后的分期系统重新定义了从健康到疾病的过渡。A期包括有风险但没有当前或既往症状且没有结构性心脏病或生物标志物显示拉伸或损伤的患者。B期（前心力衰竭）的特点是没有症状，但存在结构性心脏病（如射血分数降低、肥厚）或充盈压力增加，表现为NT-proBNP（≥125 pg/mL）或hs-cTnT（≥14 ng/L）升高。C期和D期分别代表有症状和难治性心力衰竭。

SCORED事后分析的预后见解

在SCORED试验的事后分析中，10,584名参与者根据这些标准进行了分类。分布情况揭示了一个严峻的现实：只有7%的T2D和CKD患者处于A期。令人震惊的是，62%的患者处于B期（无症状前心力衰竭），31%的患者处于C/D期。这种分布表明，DKD患者临床’不存在’心力衰竭往往是一个误解，因为大多数患者存在亚临床的心肌应激或损伤证据。

阶段与结果之间的关联是线性和深远的。在安慰剂组中，从A期到C/D期，主要复合终点（心血管死亡、心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊）和主要不良心血管事件（MACE）的风险增加了2到4倍。最引人注目的是，肾脏特异性复合终点（eGFR下降≥50%、肾功能衰竭或肾死亡）的风险也增加了5倍。B期患者面临比A期患者高5倍的肾功能下降风险，风险水平几乎与C/D期患者相同。这表明生物标志物定义的’前心力衰竭’不仅是心脏风险的标志，也是肾脏脆弱性的标志。

索格列净在各阶段的治疗效果

索格列净是一种独特的双重SGLT1和SGLT2抑制剂。虽然SGLT2抑制在肾脏中促进尿糖排泄和尿钠排泄，但SGLT1抑制在胃肠道中可能提供额外的好处，例如减少餐后血糖波动并可能影响GLP-1分泌。在SCORED分析中，索格列净的相对益处非常一致。主要终点的危险比（HR）为0.74（95% CI, 0.63–0.88），HF分期之间没有显著交互作用（P-interaction = 1.00）。

然而，虽然相对风险降低是稳定的，但绝对益处随着疾病严重程度的增加而增加。每1000患者年预防的事件数在C/D期显著高于B期，而在B期又高于A期。对于肾脏特异性结局，索格列净的绝对益处在B期和C/D期同样显著，这表明即使在没有临床心力衰竭症状的情况下，这些患者也能从双重SGLT1/2抑制中获得显著的肾保护。

更广泛证据的整合：GLP-1和生活方式因素

美国退伍军人事务部百万退伍军人计划的最新前瞻性队列数据显示，药物治疗与生活方式改变相结合具有协同效应。例如，坚持健康生活方式并使用GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）的结果是MACE风险降低了43%。虽然SCORED专注于索格列净，但新兴的’三重疗法’（SGLT抑制剂、GLP-1 RA和RAS抑制剂）似乎是对B期和C期患者的最终目标。机制上，正如近期文献所假设的那样，同时进行RAS抑制可能将胰淀素诱导的激活重定向到保护性替代途径，进一步增强在SCORED和ATTAIN-2（orforglipron）等试验中看到的心肾益处。

专家评论

SCORED事后分析为2022年心力衰竭分期系统提供了关键验证。对于临床医生来说，最可操作的发现是B期的’隐性危险’。在T2D和CKD患者中，简单的生物标志物筛查可以识别出一个群体（62%），这些患者经常被当作’标准’糖尿病患者对待，但实际上比生物标志物阴性的患者面临高5倍的肾功能衰竭风险。

一个争议仍然存在：常规NT-proBNP和肌钙蛋白筛查在初级保健中的成本效益和实施。然而，鉴于索格列净在B期的绝对益处如此之高，这些生物标志物作为精准医疗工具，识别出最需要积极治疗的人群。此外，B期和C/D期患者在肾脏结局上的相似性表明，’前心力衰竭’可能更好地理解为’心肾应激综合征’，在这种情况下，心脏和肾脏在首次出现呼吸困难之前就已经处于有害的反馈循环中。

索格列净在各阶段的效果一致性也简化了临床决策。医生不应等待出现症状性心力衰竭才开始双SGLT1/2或选择性SGLT2抑制。’代谢记忆’和炎症应激的’遗留效应’——在重新定义1型糖尿病成功背景下讨论的问题——很可能也适用于T2D；早期干预A期或B期对于维持’生理弹性’和防止D期不可逆的结构性损害至关重要。

结论

将2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭分期应用于SCORED试验参与者揭示了大多数糖尿病和肾病患者已经处于亚临床心力衰竭状态（B期）。这个阶段并不是良性的；它伴随着心血管和肾功能衰竭风险的巨大增加。索格列净在整个心力衰竭谱系中提供了一致的相对风险降低。未来的临床实践应优先考虑基于生物标志物的风险分层，以识别无症状B期患者，确保早期启动治疗，最大限度地提高绝对临床效益，阻止心血管-代谢综合征的进展。

参考文献

• Odutayo A, Bhatt DL, et al. 2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭分期与糖尿病和肾病患者心血管和肾脏结局的关系：SCORED随机对照试验的事后分析。Circulation. Heart failure. 2026;19(3):e013054. PMID: 41569429。
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