快速作用神经塑性剂TSND-201在PTSD中显示显著疗效：来自二期IMPACT-1试验的结果

亮点

与安慰剂相比，TSND-201（甲基酮）在第64天时的CAPS-5总严重程度评分显著降低（p = .01）。

在次要终点方面也观察到显著改善，包括DSM-5创伤后应激障碍检查表（PCL-5）、Sheehan残疾量表（SDS）和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）。

该干预措施采用每周一次给药方案，持续四周，不伴随心理治疗，表明其具有独立的药理学益处。

TSND-201总体耐受性良好，短暂出现的治疗相关不良事件包括头痛、恶心和轻度血压升高。

PTSD治疗中的未满足需求

创伤后应激障碍（PTSD）仍然是最难以治疗的精神疾病之一，其特征是侵入性记忆、回避行为、认知和情绪的负面改变以及明显的过度警觉。当前的标准治疗方法主要是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），如舍曲林和帕罗西汀，通常需要几周或几个月才能显示出疗效，并且经常导致部分缓解。此外，基于证据的心理疗法虽然有效，但存在高脱落率和有限的可及性。临床上迫切需要快速起效、持久且耐受性良好的药理学干预措施，以解决创伤相关障碍的潜在神经生物学机制。

TSND-201：与经典致幻剂不同的机制

TSND-201化学名称为甲基酮，被归类为神经塑性剂。与主要作为5-羟色胺（5-HT）2A受体直接激动剂产生致幻效果的经典致幻剂（如裸盖菇素或LSD）不同，TSND-201是一种高度选择性的血清素、去甲肾上腺素和多巴胺释放剂。重要的是，它在5-HT2A受体上没有直接活性，这可能解释了其更佳的安全性和较低的强烈感知扭曲潜力。临床前模型表明，TSND-201可以促进快速突触重塑并增强消退学习，这些过程对于PTSD症状的缓解至关重要。

研究设计和方法：IMPACT-1试验

IMPACT-1（B部分）试验是一项二期、多中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，在美国、英国和爱尔兰的16个地点进行。该研究招募了65名年龄在18至65岁之间、符合DSM-5 PTSD诊断标准且症状持续时间超过六个月、基线时由临床医生评估的DSM-5 PTSD量表（CAPS-5）评分为35或更高（表示中度至重度症状）的参与者。

干预方案

参与者按1:1的比例随机分配接受TSND-201或安慰剂。给药方案包括四次每周一次的口服会话。在活性组中，参与者每次会话分别接受150毫克和100毫克。值得注意的是，本试验中没有结构化的心理治疗；相反，给药会话由心理健康专业人员监测，采用非指导性方法确保安全并在必要时提供支持。随访期在最后一次给药后持续六周，以评估反应的持久性。

主要和次要终点

主要终点是从基线到第64天CAPS-5总严重程度评分的变化。次要结局包括PCL-5（自评PTSD症状）、Sheehan残疾量表（功能障碍）和MADRS（抑郁症状）的变化。研究人员还评估了反应率（定义为改善50%或以上）、缓解率（CAPS-5评分11或更低）和PTSD诊断的丧失。

关键发现：疗效和临床意义

该试验达到了其主要终点，证明TSND-201在减轻PTSD症状严重程度方面显著优于安慰剂。在第64天，TSND-201组与安慰剂组的CAPS-5总评分最小二乘（LS）均值差异为9.64（90%置信区间，-16.48至-2.80；P = .01）。考虑到相对较小的样本量，这一发现尤其引人注目，表明效应量较大。

次要结局和功能恢复

TSND-201的益处不仅限于主要的临床医生评估量表：

1. PTSD检查表（PCL-5）：TSND-201组的LS均值下降28.46，而安慰剂组为19.47（治疗差异：-8.99；90%置信区间，-17.81至-0.17）。

2. 功能障碍（SDS）：在工作、社交和家庭生活方面观察到显著改善，LS均值治疗差异为-4.72（90%置信区间，-8.84至-0.61）。

3. 抑郁共病（MADRS）：TSND-201组的抑郁症状显著减少，而安慰剂组则不然（治疗差异：-6.21；90%置信区间，-12.41至-0.27）。

反应和缓解

接受TSND-201治疗的参与者更有可能达到临床反应和缓解。治疗的快速起效是其标志之一，与安慰剂相比，早期给药阶段就出现了差异，并在六周随访期内持续存在。

安全性和耐受性概况

单胺释放剂的安全性是一个重要问题。在IMPACT-1试验中，TSND-201总体耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括头痛、食欲减退、恶心、头晕和口干。一些参与者报告了短暂的血压升高，这与其去甲肾上腺素释放的拟交感神经效应一致。失眠也被报告，可能与其类似刺激剂的特性有关。重要的是，没有报告与研究药物相关的严重不良事件，通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表监测也未发现自杀意念或行为增加。

专家评论和机制见解

TSND-201在该试验中的成功标志着精神卫生领域向基于神经可塑性的治疗转变。通过促进血清素和多巴胺的释放，同时避免5-HT2A致幻途径，TSND-201可能提供介于传统抗抑郁药和更密集的致幻剂辅助治疗之间的“中间地带”。这项研究最重要的启示之一是在没有伴随强化心理治疗的情况下观察到的疗效。虽然目前处于监管审查中的MDMA辅助治疗依赖于特定的心理治疗框架，但TSND-201的数据表明，仅药理学效应就足以显著缓解症状，可能简化临床推广并降低成本。

然而，临床医生应注意该研究的局限性，包括样本量较小和六周的较短随访期。更大规模的三期试验将是确认这些发现并更好地描述治疗效果长期持久性的必要条件。

结论

二期IMPACT-1试验提供了令人信服的证据，表明TSND-201是治疗PTSD的一种有前景的候选药物。凭借其快速起效、对功能障碍的显著影响和可控的安全性，它解决了当前疗法的许多不足之处。随着神经塑性剂领域的不断发展，TSND-201有望成为长期受创伤影响的患者的重要突破。

资金来源和注册

该研究由Transcend Therapeutics资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05741710。

参考文献

Jones A, Warner-Schmidt J, Kwak H, et al. 神经塑性剂TSND-201治疗PTSD的疗效和安全性：一项随机临床试验。JAMA精神病学。2026年2月18日在线发表。doi:10.1001/jamapsychiatry.2025.4625

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