亮点
- 普美西替尼 3% 凝胶每日两次 (BID) 在第 8 周时使 EASI 评分减少了 83.6%，显著优于安慰剂。
- 每日两次 (BID) 给药比每日一次 (QD) 给药显示出更高的疗效。
- 系统暴露极低 (38-104 pg/mL)，表明系统性 JAK 抑制剂相关不良事件的风险较低。
- 安全性与安慰剂相当，在整个 8 周研究期间观察到高局部耐受性。
引言：特应性皮炎的治疗挑战
特应性皮炎 (AD) 是一种慢性、复发性的炎症性皮肤病，其特征是剧烈瘙痒、皮肤屏障功能受损以及免疫系统与环境之间的复杂相互作用。对于轻中度疾病的患者，外用疗法仍然是管理的核心。传统上，这包括外用糖皮质激素 (TCS) 和外用钙调神经磷酸酶抑制剂 (TCIs)。然而，长期使用 TCS 通常因皮肤萎缩和毛细血管扩张等担忧而受到限制，而 TCIs 可能会引起应用部位的烧灼感和刺痛感。
近年来，Janus 激酶 (JAK) 抑制剂的出现彻底改变了 AD 的治疗格局。通过靶向 JAK-STAT 信号通路，这些药物可以同时解决多种促炎细胞因子，包括 IL-4、IL-13 和 IL-31，后者是瘙痒的主要介质。虽然口服 JAK 抑制剂非常有效，但它们通常带有系统安全性的监管警告。因此，临床上有强烈的驱动力开发系统生物利用度低的外用 JAK 抑制剂，以提供靶向疗效。
普美西替尼：一种新型的选择性 JAK 1/2 抑制剂
普美西替尼 (PG-011) 是一种新型的选择性 JAK1/2 抑制剂，专为外用配制。通过选择性抑制 JAK1 和 JAK2，普美西替尼中断了参与 AD 病理发生的关键细胞因子的信号传导。这项 IIb 期试验旨在评估 3% 凝胶配方是否能在成人人群中提供必要的临床疗效，同时保持允许灵活使用的安全性。
试验方法：IIb 期多中心评估
研究设计和患者选择
这项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的 IIb 期临床试验招募了 139 名被诊断为轻中度特应性皮炎的成年参与者。参与者需要有基线研究者总体评估 (IGA) 评分，表明轻度或中度疾病严重程度。队列按 1:1:1 的比例随机分配到三个不同的治疗组：
- 普美西替尼 3% 凝胶每日两次 (BID) (n = 47)
- 普美西替尼 3% 凝胶每日一次 (QD) (n = 46)
- 载体安慰剂 (n = 46)
治疗持续时间为 8 周，以便全面评估快速起效和持续的治疗效果。
临床终点
主要疗效终点是从基线到第 8 周的湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 评分百分比变化。次要终点包括达到 IGA 评分为 0（完全清除）或 1（几乎完全清除）且至少从基线改善 2 分的患者比例。此外，研究人员评估了达到 EASI 50、EASI 75 和 EASI 90 的参与者比例，分别代表皮肤受累和严重程度改善 50%、75% 和 90%。生活质量 (QoL) 指标和瘙痒量表也被纳入，以捕捉患者报告的疾病负担。
关键发现：每日两次给药方案的强大疗效
EASI 评分减少的优势
第 8 周的结果显示了明显的剂量-反应关系和显著的治疗益处。普美西替尼 3% BID 组的基线 EASI 评分变化为 -83.6%。相比之下，每日一次组 (QD) 的变化为 -44.0%，而安慰剂组的变化为 -22.0%。两种普美西替尼给药方案均显著优于安慰剂 (P < 0.006)。值得注意的是，BID 方案显著优于 QD 方案 (P < 0.001)，表明维持一致的局部药物浓度对最佳炎症控制至关重要。
清除率和次要结果
次要疗效数据进一步证实了主要发现。BID 组达到 EASI 75 和 EASI 90 的患者比例明显高于 QD 组和安慰剂组。IGA 成功率 (0/1 评分) 显示出类似的趋势，表明大多数每日两次治疗的患者在 2 个月的研究窗口内达到了完全或几乎完全清除的状态。患者报告的生活质量在普美西替尼组中也显著改善，这可能是由于炎症病变的迅速减少和相关瘙痒的缓解。
安全性和药代动力学概况：优先考虑患者安全
JAK 抑制剂的一个主要问题是系统吸收可能导致脱靶效应。然而，普美西替尼 3% 凝胶表现出优异的安全性。普美西替尼组的不良事件 (AE) 发生率为 48%，与安慰剂组的 48% 相同。大多数不良事件为轻至中度，并主要局限于应用部位。
药代动力学监测提供了外用制剂安全性的客观证据。在整个 8 周期间，平均血浆药物浓度始终很低，范围在 38 至 104 pg/mL 之间。这一水平的系统暴露远低于通常观察到的口服 JAK 抑制剂的水平，显著降低了细胞减少、血脂升高或血栓栓塞事件等系统并发症的风险。
临床评论：普美西替尼在治疗层次中的定位
这项 IIb 期试验的结果表明，普美西替尼 3% 凝胶是外用 JAK 抑制剂领域的一个有力竞争者。BID 组的 EASI 评分减少了 -83.6%，与历史上的其他外用剂在类似人群中的表现相比，这一结果尤为令人印象深刻。BID 方案明显优于 QD 方案，为医生提供了中度急性发作的最佳治疗频率的明确指导。
从机制角度来看，普美西替尼对 JAK1 和 JAK2 的选择性使其能够阻断几种在 Th2 介导的过敏反应中起关键作用的细胞因子的信号。通过抑制 IL-31 信号，普美西替尼直接解决了“瘙痒-抓挠循环”，这是 AD 患者最痛苦的方面之一。低系统吸收进一步使这种药物成为需要长期使用而不仅仅是间歇性糖皮质激素的患者的潜在更安全的替代品。
结论
总之，普美西替尼 3% 凝胶的多中心 IIb 期试验确认其是一种高效且耐受性良好的轻中度特应性皮炎成年患者的治疗方法。每日两次给药方案在皮肤清除率和症状缓解方面优于每日一次给药和安慰剂。凭借其良好的安全性及极低的系统暴露，普美西替尼 3% 凝胶在外用精准医学治疗皮肤病方面代表了重要的进展。未来的 III 期试验将有助于在更大、更多样化的群体中确认这些发现，并探索长期维持缓解的效果。
参考文献
张 L, 王 M, 张 L, 等. 普美西替尼 3% 凝胶治疗轻中度特应性皮炎的有效性和安全性：一项多中心随机双盲平行安慰剂对照 IIb 期临床试验. 英国皮肤病学杂志. 2026;194(2):236-243. doi:10.1093/bjd/ljaf363. PMID: 40973120.