亮点
- 最近的大规模队列研究表明，尽管所有五种成人发病糖尿病亚型都具有发生糖尿病的遗传风险，但只有中度肥胖相关糖尿病（MOD）亚型在遗传上和因果上与冠状动脉疾病（CAD）相关。
- 中度肥胖相关糖尿病（MOD）亚型的多基因风险评分（PRS）是普通人群中冠状动脉疾病风险的重要早期标志，独立于传统的临床诊断。
- 包括蛋白质组学和视网膜成像在内的多组学进展，在结合全基因组风险评分时，为预测糖尿病患者的严重不良心血管事件（MACE）提供了增量预后价值。
- 孟德尔随机化研究阐明了脂蛋白(a)和GIP等代谢标记物的因果作用，同时指出健康的生活方式干预可以减轻高达56%的心脏病风险，即使在高遗传易感性个体中也是如此。
背景：糖尿病分类的演变
几十年来，成人发病糖尿病一直被作为一个单一实体——2型糖尿病（T2D）进行管理。然而，临床异质性长期以来表明，二元分类不足以进行风险分层。2018年，引入了五个不同的集群——严重胰岛素缺乏糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗糖尿病（SIRD）、中度肥胖相关糖尿病（MOD）、中度年龄相关糖尿病（MARD）和严重自身免疫性糖尿病（SAID），彻底改变了我们对疾病进展的理解。尽管进行了临床细化，但这些亚型与冠状动脉疾病（CAD）等动脉粥样硬化并发症的遗传基础共享程度直到最近才得以明确。了解这些遗传交集对于从反应性的血糖管理转向主动的、亚型特异性的心血管预防至关重要。
主要内容：糖尿病与CAD之间的遗传桥梁
亚型特异性遗传风险与新发CAD
一项利用马尔默饮食与癌症队列（N = 24,025）的关键研究最近探讨了特定糖尿病亚型的遗传易感性是否能预测未来的CAD（Pan等，2026）。在超过24年的中位随访期间，研究人员使用了所有五个亚型的多基因风险评分（PRS）。值得注意的是，虽然所有PRS都与糖尿病的发展有关，但只有中度肥胖相关糖尿病（PRSMOD）的PRS是新发CAD的重要预测因子。PRSMOD最高三分位数的参与者与最低三分位数相比，发展为CAD的风险增加了1.10倍。这表明导致MOD的遗传途径——可能涉及脂肪性和脂质代谢——与动脉粥样硬化的病理生理学密切相关，而导致胰岛素缺乏（SIDD）或年龄相关下降（MARD）的途径可能不会对冠状动脉产生同样的直接遗传压力。
通过孟德尔随机化（MR）获得的因果证据
为了超越观察性关联，孟德尔随机化已被用于调查因果关系。在Pan等的研究中，使用大规模GWAS数据（N = 296,525）的MR分析确认了MOD亚型对CAD的因果效应。这得到了其他MR研究的补充，这些研究调查了个体代谢因素。例如，脂蛋白(a) [Lp(a)] 已被确定为心血管疾病的因果风险因素，其效应在糖尿病患者中尤为显著（美国心脏病学会杂志，2024）。有趣的是，存在一个复杂的反馈回路：虽然高水平的Lp(a)会增加CAD风险，但遗传决定的低水平Lp(a)（最低10%）实际上与2型糖尿病（T2D）风险的增加有关，说明了脂质谱和血糖稳定性之间的悖论性遗传权衡。
新型生物标志物和多组学的作用
最近的研究扩展了糖尿病心脏预测工具箱，超越了标准生物标志物如HbA1c：
- 蛋白质组学：从近5,000种血浆蛋白质衍生的大规模蛋白质组学风险评分，在添加到临床模型和多基因风险评分时，显著提高了ASCVD的预测能力（美国医学会杂志，2023）。
- 视网膜成像：一项人群队列研究（GoDARTS）表明，AI衍生的视网膜血管参数（如动脉分形维数和静脉扭曲度），结合CHD PRS，为2型糖尿病患者的传统PCE提供了增量预后价值（糖尿病护理，2022）。
- 胆碱代谢物：MR研究发现，SGLT2抑制剂的心脏保护作用部分可能由胆碱和甘氨酸代谢的变化介导，为这些疗法观察到的CAD风险降低提供了代谢依据（糖尿病护理，2022）。
环境和生活方式调节
尽管遗传易感性的影响很大，但环境因素仍然是强有力的调节器。瑞典双胞胎登记处的一项前瞻性巢式病例对照研究发现，尽管2型糖尿病使心脏病风险增加四倍，但有利的生活方式（不吸烟、适量饮酒、体力活动和健康体重）可以减少56%的糖尿病患者的心脏病风险（糖尿病学，2021）。这种相互作用表明，遗传风险并非命运；相反，它定义了一个可以通过行为干预显著改变的阈值。
专家评论：迈向亚型驱动的预防性心脏病学
只有中度肥胖相关糖尿病（MOD）亚型与CAD风险在遗传上相关的发现具有深远的临床意义。这表明驱动“肥胖相关”集群的机制——如慢性低级别炎症、脂肪因子失调和特定脂质分配——是这一群体中大血管风险的主要驱动因素。相比之下，SIDD或SIRD患者可能需要不同的管理重点，如积极的微血管筛查或针对性的胰岛素敏感性治疗。
然而，仍存在一些争议。例如，GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放肽）作为治疗靶点正受到审查。虽然GLP-1已确立为心脏保护作用，但前瞻性研究表明，高水平的GIP与心血管死亡率增加相关（糖尿病学，2020），这使得双激动剂疗法的长期前景复杂化，直到进一步的因果证据建立。此外，关于低热量甜味剂如赤藓糖醇的作用仍存在争议；尽管观察数据表明风险，但MR分析未能找到赤藓糖醇与CAD之间的因果联系，表明人类体内高水平的循环赤藓糖醇可能是代谢功能障碍的标志而非原因（糖尿病，2024）。
结论
糖尿病管理的格局正在从“一刀切”的方法转向精准医学的细致模型。遗传证据现在证实，中度肥胖相关糖尿病（MOD）的易感性是冠状动脉疾病的独特且早期的因果标志。通过将亚型特异性的多基因风险评分与多组学数据（蛋白质组学、视网膜成像和脂质组学）整合，临床医生可以在症状性心脏病出现之前更好地识别高危个体。未来的研究必须关注亚型特异性的治疗干预措施——如在MOD易感个体中更早地优先使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂——是否可以有效改变这一群体中CAD的自然史。
参考文献
- Pan M, et al. Genetic Susceptibility to Diabetes Subtypes and Risk of Developing Coronary Artery Disease. Diabetes Care. 2026-03-30. PMID: 41912451.
- Ahlqvist E, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5):361-369.
- Bhakta S, et al. Lipoprotein(a) and Long-Term Cardiovascular Risk in a Multi-Ethnic Pooled Prospective Cohort. J Am Coll Cardiol. 2024;83(16):1511-1525. PMID: 38631771.
- Al-Sharify D, et al. SGLT2 Inhibition, Choline Metabolites, and Cardiometabolic Diseases: A Mediation Mendelian Randomization Study. Diabetes Care. 2022;45(11):2718-2728. PMID: 36161993.
- Gudmundsdottir V, et al. Evaluation of Large-Scale Proteomics for Prediction of Cardiovascular Events. JAMA. 2023;330(8):725-735. PMID: 37606673.
- Yuan S, et al. A healthy lifestyle mitigates the risk of heart disease related to type 2 diabetes: a prospective nested case-control study in a nationwide Swedish twin cohort. Diabetologia. 2021;64(3):530-539. PMID: 33169206.