亮点
- SOLTI-1507 IPATHER试验确定了与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用时Ipatasertib的推荐2期剂量为每日400毫克（21天用药，7天停药）。
- 联合治疗显示出可管理的安全性，腹泻和恶心是最常见的治疗相关不良事件。
- 初步疗效数据显示，携带PIK3CA突变的患者中位无进展生存期为16.4个月，这些突变是已知的耐药驱动因素。
- 该研究支持在HER2阳性转移性乳腺癌中采用不包含化疗的维持策略，以靶向PI3K/AKT通路。
背景：HER2阳性疾病中的PIK3CA突变挑战
双HER2阻断疗法（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，简称HP）的引入彻底改变了HER2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（MBC）的管理。尽管一线诱导化疗结合HP显著提高了生存率，但随后的维持阶段——通常是单独使用HP或与内分泌治疗联合使用——仍然是耐药性最终发展的时期。其中一种最重要的耐药机制是PI3K/AKT/mTOR信号通路的过度激活。
大约30%至40%的HER2+乳腺癌携带PIK3CA基因突变，该基因编码磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的p110α催化亚基。这些突变导致下游信号传导的持续激活，尤其是通过丝裂原活化蛋白激酶（AKT）。在临床上，PIK3CA突变与新辅助治疗的病理完全缓解率较低以及转移性疾病中较短的无进展生存期（PFS）有关。因此，迫切需要有效的治疗策略来有效抑制这一通路，并延长PIK3CA突变、HER2+ MBC患者的反应持续时间。
研究设计：SOLTI-1507 IPATHER试验
SOLTI-1507 IPATHER试验（NCT04253561）是一项前瞻性、多中心、单臂1b期研究，旨在评估将Ipatasertib加入维持HP治疗的安全性、可行性和初步疗效。Ipatasertib是一种强效、口服、高选择性的AKT小分子抑制剂，可抑制所有三种AKT异构体。通过阻断AKT，研究人员假设可以恢复对HER2靶向治疗的敏感性并延缓疾病进展。
研究对象包括17名不可手术局部晚期或转移性HER2+乳腺癌患者，这些患者携带PIK3CA突变。所有参与者之前都接受过一线诱导化疗（通常为紫杉醇类药物）联合HP治疗，并达到了至少稳定疾病。干预措施包括Ipatasertib与标准剂量的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用，激素受体阳性疾病的患者还可联合使用内分泌治疗（ET）。主要终点是在第一个28天周期内评估剂量限制性毒性（DLTs），以确定推荐的2期剂量（RP2D）。
安全性和耐受性：确定RP2D
试验成功确定了Ipatasertib的RP2D为每日400毫克，21天用药后停药7天。这一给药方案是在前六名接受此剂量水平治疗的患者完成初始周期且未出现任何DLTs后确定的。队列的中位随访时间为27.7个月，提供了观察长期安全性的稳健窗口。
关于安全性，41.2%的患者（n=7）经历了3级治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的不良事件为胃肠道性质，特别是腹泻和恶心，这是AKT和PI3K抑制剂的已知类别效应。两名患者（11.8%）报告了严重TRAEs，包括四个不同的事件：腹泻、呕吐、缺血性中风和肺炎。值得注意的是，所有患者在接受适当的医疗干预和剂量调整后均恢复。安全性数据表明，虽然联合治疗需要主动管理胃肠道毒性，但在维持治疗环境中总体上是可行的。
关键发现：令人鼓舞的疗效信号
尽管主要关注点是安全性，但考虑到PIK3CA突变人群的高风险性，初步疗效结果尤其值得关注。确认的总缓解率（ORR）为31.1%（95% CI：12.1-58.5%），临床获益率（CBR）达到84.6%（95% CI：53.7-97.3%）。
中位无进展生存期（PFS）为16.4个月（95% CI：9.4-NR）。此外，47.3%的患者在18个月时仍无进展。这些数据与历史基准相比非常有说服力，历史基准显示，在PIK3CA突变队列中，PFS往往显著短于野生型患者。数据表明，添加AKT抑制剂可能确实减轻了PIK3CA突变在HER2+ MBC中的不良预后影响。
专家评论：维持治疗中的精准医学
IPATHER试验代表了HER2+ MBC个性化维持治疗的重要一步。通过基于PIK3CA突变的存在选择患者，该研究针对特定的生物耐药驱动因素。历史上，HER2+疾病的治疗相对统一，但随着我们对分子异质性的理解不断加深，转向此类生物标志物驱动的方法变得至关重要。
该研究的一个优势在于其对维持阶段的关注。许多患者难以耐受长期化疗，而结合生物学阻断（HP）和通路特异性抑制（Ipatasertib）的无化疗维持方案提供了一个有吸引力的替代方案。然而，该研究并非没有局限性。作为一项单臂1b期试验，样本量较小（n=17），必须谨慎解释疗效数据。缺乏对照组使得很难将延长的PFS完全归因于Ipatasertib。此外，虽然胃肠道毒性是可以管理的，但需要临床医生保持警惕并采取早期抗腹泻干预措施。
从机制上看，Ipatasertib在该试验中的成功与更广泛的HER2和PI3K/AKT通路之间的串扰理解一致。当HER2被HP抑制时，细胞往往会寻求替代的生存信号；在存在PIK3CA突变的情况下，AKT通路提供了一条现成的逃逸途径。同时抑制HER2和AKT有效地“关闭了后门”，从而实现更持久的肿瘤抑制。
结论和未来方向
SOLTI-1507 IPATHER试验得出结论，Ipatasertib联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗是携带PIK3CA突变的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一种安全且有前景的维持策略。RP2D的确定和令人鼓舞的PFS数据为在更大规模的随机2期或3期试验中进一步研究提供了有力的理由。
随着肿瘤学领域进一步进入精准医学时代，像IPATHER这样的试验强调了即使在HER2+乳腺癌等已建立的亚型中进行分子谱型的重要性。未来的研究还应探索是否可以通过其他AKT抑制剂或不同治疗线获得类似的好处，以及研究最佳管理策略以确保患者在延长维持治疗期间的生活质量。
资助和临床试验
本研究由SOLTI支持，并获得了F. Hoffmann-La Roche/Genentech的资金和/或药物支持。ClinicalTrials.gov注册号：NCT04253561。
参考文献
Oliveira M, Ciruelos E, Villacampa G, 等. 在携带PIK3CA突变的HER2阳性转移性乳腺肿瘤中，将Ipatasertib加入双HER2维持治疗：SOLTI-1507 IPATHER 1b期试验。Clin Cancer Res. 2025; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2298。