亮点
– 在2022-2023流感季节期间，辉瑞的改良核苷mRNA四价流感疫苗在18-64岁成人中相对于许可的灭活四价流感疫苗显示出统计学上显著的相对效力34.5%（95% CI 7.4–53.9）。
– 对于流感A/H3N2和A/H1N1毒株，该疫苗显示了效力和HAI非劣效性，但对于流感B毒株则没有；试验中的大多数病例是A型毒株。
– 接种mRNA疫苗后的局部和全身反应原性和发热更频繁，但严重不良事件罕见且两组之间相似。
背景
尽管有年度免疫计划，季节性流感仍导致全球大量发病率和死亡率。常规许可的流感疫苗（鸡蛋或细胞培养衍生的灭活疫苗和重组蛋白疫苗）可以减少疾病和严重后果，但其效果因毒株匹配和宿主因素（如年龄和既往免疫力）而异。mRNA疫苗技术——在SARS-CoV-2大流行期间得到大规模验证——为流感疫苗接种提供了理论上的优势：快速抗原更新、精确抗原表达、可扩展的制造能力以及编码多种抗原的能力。早期临床数据显示，改良核苷mRNA（modRNA）流感疫苗具有良好的免疫原性和可接受的安全性，促使进行关键的III期评估。
研究设计
这项随机、活性对照的III期试验（辉瑞C4781004；NCT05540522）在美国、南非和菲律宾的多个地点招募了18,476名18-64岁的健康成年人，进行2022-2023流感季节的研究。参与者按约1:1的比例随机分配，接受一剂四价modRNA流感疫苗（modRNA组；n=9,225）或许可的灭活四价流感疫苗（对照组；Fluzone；n=9,251）。
主要效力终点是相对疫苗效力，定义为接种后至少14天内出现与流感样疾病（ILI）相关的实验室确诊流感的参与者百分比在modRNA组与对照组之间的减少。统计分析评估了非劣效性和优越性。使用血凝抑制（HAI）试验评估免疫原性。安全性评估包括7天内的局部和全身反应原性、1个月内的不良事件以及6个月内的严重不良事件。
主要发现
主要效力
在监测期间，modRNA组有57例与ILI相关的实验室确诊流感病例，对照组有87例。modRNA疫苗相对于许可的灭活疫苗的相对效力为34.5%（95%置信区间[CI]，7.4至53.9）。这一结果满足了预先设定的非劣效性和优越性标准。
病毒学和毒株特异性观察
试验中记录的几乎所有流感病例都是由流感A病毒（包括A/H3N2和A/H1N1）引起的。研究期间几乎没有流感B病例，限制了评估B谱系效力的能力。使用HAI试验进行的免疫原性分析显示，对于流感A毒株，抗体反应非劣效性成立，但对于流感B毒株则不成立。
免疫原性
modRNA组对A/H3N2和A/H1N1的HAI反应高于对照组，这与针对循环A谱系病毒观察到的效力优势一致。试验未能证明B毒株的HAI非劣效性，反映了mRNA流感疫苗开发中报告的先前挑战，即需要优化配方或抗原选择以实现强大的B谱系反应。
反应原性和不良事件
modRNA组的局部和全身反应更频繁。局部反应（例如，注射部位疼痛）发生在70.1%的modRNA疫苗受试者中，而对照组为43.1%。总体系统性事件（例如，疲劳、头痛、肌痛）在modRNA组中报告率为65.8%，对照组为48.7%。modRNA组中有5.6%的受试者报告发热，对照组为1.7%。
严重不良事件（SAEs）很少见，两组之间发生率相似。试验报告了一例3级注射部位反应和一例4级过敏反应，研究人员认为与疫苗相关。重要的是，在此试验人群中未观察到心肌炎或心包炎病例，尽管样本量和随访时间限制了对非常罕见事件的结论。
亚组和人群考虑
试验仅招募了18-64岁的成人，因此不能从这些数据推断出老年人（≥65岁）、儿童、孕妇和免疫功能受损患者的情况。地理位置分布（美国、南非、菲律宾）支持一些暴露和传播模式的多样性，但研究季节中流感B的低流行率限制了疫苗对B谱系病毒表现的评估。
专家评论和解读
主要临床收获是，四价改良mRNA流感疫苗在工作年龄成人中对循环流感A毒株的表现优于许可的灭活对照疫苗。34.5%的组间相对效力在A谱系病毒占主导地位的季节中具有临床意义，可能转化为更少的症状病例、更少的医疗就诊和减少传播，特别是在A/H3N2导致严重疾病的年份。
改进保护的生物学合理性源于mRNA平台能够以天然构象呈现抗原、诱导强烈的体液和细胞反应，并且在发生抗原漂移时能够迅速重新配制。然而，未能建立流感B的HAI非劣效性表明，不同病毒谱系的抗原选择、剂量、配方（例如，脂质纳米颗粒组成）和可能的表达动力学需要优化。
从安全性的角度来看，modRNA疫苗的更高反应原性特征与之前的mRNA COVID-19疫苗和mRNA流感候选疫苗研究的经验一致。短暂的局部和全身反应频率增加——以及发热的小幅绝对增加——必须权衡其效力益处。虽然在此未观察到罕见但严重的不良事件（包括心肌炎），但更大的上市后监测将是必要的，以检测非常罕见的安全信号。
局限性和未解决的问题
– 季节性和毒株分布：由于试验病例主要是流感A，因此关于B谱系病毒表现的证据有限。未来试验或上市后数据需要在B谱系病毒流行的季节进行。
– 年龄组：未包括老年人（≥65岁），他们承担了不成比例的流感发病率和死亡率，可能对modRNA配方有不同的反应；需要在该年龄组进行专门试验。
– 持久性和广度：试验仅在一个季节内测量了效力；关于保护持久性超过几个月以及对抗原漂移毒株的交叉保护的数据仍有待表征。
– 安全性监测：尽管SAE很少见且两组之间相似，但检测非常罕见的事件需要更大规模的人群和现实世界使用中的更长时间随访。
– 运营和政策考虑：供应、成本、冷链需求、加强剂更新频率以及鉴于更高的反应原性而影响疫苗接受度的因素将影响采用和公共卫生影响。
临床和公共卫生意义
如果监管机构接受这些数据，批准的mRNA流感疫苗将扩大年度流感预防的工具箱。对A谱系病毒的证明效益尤其相关，可能减少症状感染及其下游并发症。政策制定者和临床医生应预计，初始批准可能会限于特定年龄组，标签上可能包含有关反应原性和流感B及老年人数据空白的声明。
从行业和疫苗开发的角度来看，结果验证了对mRNA流感项目的进一步投资，并支持加速监管参与。mRNA平台的抗原更新速度可以在抗原漂移晚发的年份改善毒株匹配，但季节性部署的大规模物流、制造和分发系统需要适应。
结论
III期C4781004试验提供了证据，证明辉瑞的四价改良mRNA流感疫苗在2022-2023流感季节期间，相对于许可的灭活四价流感疫苗，对与ILI相关的实验室确诊流感提供了优越的保护。这一效益主要由流感A毒株保护驱动，并伴有局部和全身反应原性的增加。下一步的关键步骤包括在老年人和其他特殊人群中进行评估、跨多个季节的头对头或季节性比较以评估对B谱系和漂移病毒的稳健性，以及全面的上市后安全性监测。
资金和试验注册
该试验由辉瑞资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05540522。完整试验报告：Fitz-Patrick D, McVinnie DS, Jackson LA, 等. 改良mRNA流感疫苗的效力、免疫原性和安全性。N Engl J Med. 2025年11月20日；393(20):2001-2011. doi: 10.1056/NEJMoa2416779 . PMID: 41259756 。
精选参考文献
1. Fitz-Patrick D, McVinnie DS, Jackson LA, 等. 改良mRNA流感疫苗的效力、免疫原性和安全性。N Engl J Med. 2025年11月20日；393(20):2001-2011. doi:10.1056/NEJMoa2416779 . PMID: 41259756 。
2. 辉瑞关于III期数据的新闻稿和公开披露（公司资料）及相关行业报道。另见总结III期结果的报道：Fierce Biotech, 2025年11月。https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizer-details-phase-3-data-mrna-flu-vaccine