亮点
- 从核苷（酸）类似物 (NUC) 治疗转换到聚乙二醇干扰素α-2a (PegIFN-α-2a) 显著降低了乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎患者的病毒学复发。
- 接受 PegIFN-α-2a 治疗的患者比单独停止 NUC 治疗的患者显示出更高的乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 丢失率。
- 该研究提供了一种优化的治疗策略，以管理 NUC 停药，减少复发并改善长期病毒控制。
研究背景和疾病负担
乙型肝炎病毒 (HBV) 感染仍然是全球公共卫生挑战，导致肝硬化和肝细胞癌的显著发病率和死亡率。目前的抗病毒管理主要涉及长期使用核苷（酸）类似物 (NUCs)，这些药物能有效抑制 HBV 复制。然而，持续的病毒学控制通常需要无限期治疗，因为停药可能导致高病毒学复发率和临床恶化，尤其是在乙型肝炎e抗原阴性患者中。这种复发不仅增加了肝功能失代偿的风险，还削弱了实现功能性治愈的努力，即乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 的丢失。
聚乙二醇干扰素α-2a (PegIFN-α-2a) 具有双重抗病毒和免疫调节机制，是一种替代疗法，据报道可诱导更高的 HBsAg 丢失率。然而，其作为 NUC 停药后的巩固治疗，特别是减少复发风险和促进病毒清除在乙型肝炎e抗原阴性患者中的作用尚不清楚。这一未满足的临床需求促使了本研究讨论的随机对照试验 (NCT02594293)，旨在评估将患者从长期 NUC 治疗转换为 PegIFN-α-2a 48 周是否可以优化停药后的结果。
研究设计
这项多中心、随机对照临床试验招募了 180 名非肝硬化的乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎患者，他们至少连续接受 NUC 治疗 2.5 年，HBV DNA 不可检测或非常低（<60 IU/mL）。患者按 1:1 随机分为两组：
1. NUC 停药组 (n=90)：患者停止 NUC 治疗，不再进行进一步的抗病毒干预。
2. PegIFN-α-2a 单药治疗组 (n=90)：患者停止 NUC 治疗，立即转换为 PegIFN-α-2a 治疗 48 周。
主要终点是累积病毒学复发率，定义为 HBV DNA 超过指定阈值的重新出现，测量至基线后 96 周。患者密切监测病毒学、临床和血清学标志物，包括 HBsAg 水平和临床复发指标。
关键发现
意向治疗分析显示，PegIFN-α-2a 在减少复发风险方面有显著效果：
– 第 96 周的累积病毒学复发率：PegIFN-α-2a 组为 20.8%，NUC 停药组为 53.6%（p <0.0001）。
– 停药后 48 周，PegIFN-α-2a 组的复发率显著较低（17.8% 对 36.7%；p = 0.007）。
– 临床复发率，表现为丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高和肝损伤迹象，在 PegIFN-α-2a 组中较低（7.8% 对 20.9%；p = 0.008）。
– HBsAg 丢失率，作为功能性治愈的标志，在 PegIFN-α-2a 组中显著较高（21.5% 对 9.0%；p = 0.03）。
相关性分析显示，基线 HBsAg 定量与停用 NUC 治疗且不进行后续 PegIFN 治疗的患者病毒学复发的可能性呈正相关。这支持了 HBsAg 定量作为复发风险预测生物标志物的作用。
安全性数据虽未在此总结中详细说明，但鉴于干扰素治疗已知的副作用如流感样症状和细胞减少症，这是重要的考虑因素。该研究的受控环境和随访期建立了 PegIFN 转换策略的临床意义风险-收益概况。
专家评论
Li 等人的这项严格的随机试验解决了乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎管理中的一个关键临床难题：如何安全地停用长期 NUC 治疗，同时最大限度地减少复发并提高 HBsAg 清除的机会。证据表明，停用 NUC 后进行 48 周的 PegIFN-α-2a 治疗可显著减半病毒学复发率并使 HBsAg 丢失率翻倍，这是令人信服的。
生物学上的合理性在于，PegIFN-α-2a 的免疫调节效应增强了宿主的抗病毒免疫力，可能促进 cccDNA 沉默，从而补充 NUC 达到的病毒学抑制效果。这种综合方法与突然中断 NUC 形成对比，后者可能导致不受控制的病毒反弹。
尽管前景光明，但仍需考虑确定适合 PegIFN 转换的理想患者——基线 HBsAg 水平较低的患者最有可能受益。此外，必须仔细权衡 PegIFN 的不良反应和禁忌症。未来的研究可以探索基于生物标志物的治疗算法、HBsAg 丢失的长期持久性和生活质量结果。
结论
这项具有里程碑意义的随机对照试验表明，从长期核苷（酸）类似物治疗转换到规定疗程的聚乙二醇干扰素α-2a 可显著减少乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎患者的病毒学复发，并提高功能性治愈率。这一实用策略解决了 HBV 管理中的一个主要挑战——安全停药，并有助于向最终的病毒控制迈进。
临床医生应考虑在考虑 NUC 停药时将 PegIFN-α-2a 作为巩固治疗，特别是在没有肝硬化的患者和低 HBV DNA 水平的患者中。正在进行的研究将进一步完善患者选择并优化方案，以最大化收益并最小化风险。
参考文献
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