引言与背景
多关节型幼年特发性关节炎（多关节型JIA）——影响儿童五个或以上关节的关节炎——是较为严重的儿科炎症性关节病之一。2025年，泛美风湿病学会联盟（PANLAR）在《柳叶刀儿童与青少年健康》杂志上发表了一项专门针对拉丁美洲非系统性多关节型JIA药物治疗的指南（Gutiérrez-Suárez等，《柳叶刀儿童与青少年健康》2025）。该指南由来自整个地区的儿科风湿病学家和方法学家小组使用GRADE方法和严格的系统评价证据制定。
为什么现在需要这份指南？三个因素促使PANLAR制定了特定区域的建议：
– 临床差距和不平等：拉丁美洲的儿童经常面临诊断延迟、儿科风湿病学家访问受限以及昂贵生物制剂的供应不足，导致与高收入国家相比，疾病活动度更高，预后更差（Consolaro等，《柳叶刀儿童与青少年健康》2019）。
– 新证据和治疗方法：最近的随机试验和登记数据阐明了最佳甲氨蝶呤剂量和给药途径，支持早期联合生物制剂治疗，扩展了JAK抑制剂和其他生物制剂在难治性疾病中的证据基础（Ruperto等，《柳叶刀》2021；Ramanan等，《柳叶刀》2023）。
– 对实用、资源意识指导的需求：世界卫生组织的儿童基本药物清单现在包括几种DMARDs和生物制剂，但可用性仍然不均衡；PANLAR旨在结合最佳证据与受限制卫生系统的实际替代方案。
PANLAR的建议集中在药物管理（不包括诊断、疫苗接种或长期监测），并采用一种涵盖多个ILAR类别的多关节型JIA的实用临床表型（RF阳性和阴性多关节炎、扩展寡关节炎、未分化多关节炎），排除需要单独指导的全身性JIA、银屑病JIA和附着点炎相关性关节炎。
新指南亮点
主要主题和临床医生的要点：
– 目标治疗：使用JADAS-27指导的方法，以实现无药物的非活动性疾病为目标，每约3个月严格随访一次，必要时升级治疗。
– 甲氨蝶呤仍然是基石：早期开始nbDMARD治疗（首选甲氨蝶呤），对于低至中度疾病活动且预后不良的患者允许3个月的试验期。
– 适当升级：对于具有不良预后特征的中度疾病或高疾病活动度，结合静脉注射甲氨蝶呤（每周15 mg/m2皮下注射）与生物制剂（首选抗TNF药物）。
– 区域敏感的替代方案：当生物制剂不可用时，考虑三联nbDMARD疗法（甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶±羟氯喹）或对甲氨蝶呤不耐受/禁忌症的患者使用来氟米特。
– 糖皮质激素：作为专家意见，支持短期、低剂量桥接糖皮质激素（每天0.2 mg/kg，最高10 mg/天）用于短期内（争取在3个月内停用）。
– 虹膜睫状体炎：推荐阿达利单抗用于甲氨蝶呤难治性的JIA相关虹膜睫状体炎。
– 生物制剂转换：在初次抗TNF失败（3个月内）时，转换到不同生物制剂类别；在继发性失败时，转换到另一种抗TNF可能可接受。
关键的实际信息：早期开始甲氨蝶呤，使用JADAS-27阈值测量疾病活动度，对于预后不良或持续活动的患者及时升级治疗，当生物制剂不可获得时实际地使用当地替代方案，并尽量减少糖皮质激素暴露。
更新的建议及与先前指导的关键变化
PANLAR综合了截至2022年2月23日的证据，提供了八项正式建议和一项专家意见。与早期指导（尤其是2019年ACR/关节炎基金会JIA指南和国际目标治疗声明）相比，重要的差异或澄清包括：
– 区域适应：PANLAR明确围绕拉丁美洲的资源可变性构建建议，并在生物制剂不可用时提出临时替代方案（来氟米特、三联nbDMARD），这比假设生物制剂可用性的ACR和一些国际算法更为实际。
– 表型定义：PANLAR支持一个更广泛的多关节型表型，用于治疗决策——这与越来越多的认识一致，即ILAR分类可能并不总是符合治疗需求。
– 甲氨蝶呤给药途径和剂量的细微差别：PANLAR推荐低至中等口服剂量（每周10-15 mg/m2）用于低至中等疾病活动度，并支持在需要更高剂量或怀疑口服吸收不足时使用皮下注射甲氨蝶呤（每周15 mg/m2，最高25 mg/周）——强化了证据表明，静脉给药可提高生物利用度而不会增加安全性问题。
– 撤药前的时间：对于达到非活动性疾病状态的患者，PANLAR建议在缓解后继续使用甲氨蝶呤至少12个月，而不是6个月——这一谨慎立场基于复发风险数据（尽管随机撤药试验结果不一）。
– 生物制剂序列：PANLAR给出了关于转换的实用建议——建议在初次抗TNF失败时转换到不同生物制剂类别，在继发性失败时转换到同一类别的另一种生物制剂——与新兴儿科数据和成人风湿病学实践一致。
这些变化反映了新的试验数据和对拉丁美洲实践中公平性和可行性的务实强调。
按主题的建议
以下是PANLAR核心建议的简洁、面向临床医生的综合，包括指南作者报告的GRADE强度和证据水平。
建议（编号如PANLAR所示）：
– 建议1A —— NSAIDs作为辅助治疗
– 陈述：使用NSAID作为多关节型JIA疼痛和炎症的辅助治疗。
– 强度：强（证据：低）。试验数据有限，但临床实践支持症状缓解益处。
– 注：试用至少8周；不要延迟DMARD启动。
– 建议1B —— 可用时首选萘普生
– 陈述：在儿童中，萘普生因其疗效和安全性而成为首选NSAID。
– 强度：强（证据：低）。如果禁忌，临床医生可以使用其他儿科批准的NSAID。
– 建议2 —— 甲氨蝶呤作为一线nbDMARD
– 陈述：甲氨蝶呤是大多数多关节型JIA表现的一线DMARD，优于其他nbDMARD或生物制剂。
– 强度：强（证据：中低）。RCT和登记数据显示，约60-70%的患者可达到缓解并改善生活质量。
– 实际剂量：低至中等疾病活动度时，每周10-15 mg/m2口服；需要更高剂量时改为每周15 mg/m2静脉注射。
– 建议3 —— 甲氨蝶呤剂量选择
– 陈述：对于没有不良预后特征的低至中等活动度，使用低至中等甲氨蝶呤剂量（每周10-15 mg/m2）而非超过15 mg/m2。
– 强度：强（证据：低）。RCT显示，较高剂量并未显示出明显的增量益处。
– 建议4 —— 缓解后的持续时间
– 陈述：如果达到非活动性疾病状态，继续使用甲氨蝶呤至少12个月，而不是6个月。
– 强度：强（证据：中低）。观察数据显示，更长时间的缓解可降低复发风险。
– 建议5 —— 来氟米特作为替代方案
– 陈述：当甲氨蝶呤禁忌、不耐受、不可用或无效时，使用来氟米特。
– 强度：强（证据：中低）。RCT显示，来氟米特有效，但通常短期效果不如甲氨蝶呤；在资源受限的情况下作为替代方案有用。
– 建议6 —— 中/高疾病活动度时联合生物制剂治疗
– 陈述：对于具有不良预后特征的中度疾病或高疾病活动度（指定JADAS-27阈值），结合静脉注射甲氨蝶呤（每周15 mg/m2）与生物制剂（首选抗TNF药物）而非单一治疗或甲氨蝶呤加其他nbDMARD。
– 强度：建议支持，但质量从高到非常低不等，取决于比较和结果；汇总数据显示，联合治疗早期/缓解益处。
– 区域替代方案：如果生物制剂不可用，考虑三联nbDMARD疗法（甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶+羟氯喹）作为临时策略。
– 建议7 —— 阿达利单抗用于难治性虹膜睫状体炎
– 陈述：对于甲氨蝶呤难治性的JIA相关虹膜睫状体炎，添加阿达利单抗。
– 强度：强（证据：中至非常低）。RCT显示，当添加阿达利单抗时，治疗失败率降低。
– 建议8 —— 生物制剂转换策略
– 陈述：对于初次抗TNF失败（3个月内），转换到不同生物制剂类别；对于继发性失败（3个月后），转换到另一种抗TNF药物是合理的。
– 强度：可变（证据：低至非常低）。支持托珠单抗、阿巴西普、戈利木单抗、利妥昔单抗和JAK抑制剂在难治性疾病中的试验和登记数据。
– 专家意见（糖皮质激素桥接）
– 陈述：在中度或高疾病活动度情况下启动/升级nbDMARD或生物制剂时，可使用短期、低剂量口服糖皮质激素（每天0.2 mg/kg，最高10 mg/天）作为桥接治疗。尽快逐渐减少并停用，争取在3个月内停用。
– 证据：专家意见（非常低质量证据）。这与ACR有条件建议和CARRA共识计划一致。
操作定义和活动度阈值：
– PANLAR优先使用JADAS-27作为疾病活动度指标：非活动性疾病≤1.0；低1.1-3.8；中等3.9-8.5；高>8.5。
– 不良预后特征包括对称性病变、腕/髋/颈椎/颞下颌关节受累、炎症标志物升高、诊断延迟、RF或抗CCP阳性以及早期侵蚀。
随访和升级政策：
– 每3个月重新评估一次；定义无反应（LR）为JADAS-27不比3个月前低，不充分反应（IR）为临床改善不足——如果LR或IR，应及时改变治疗。
特殊人群和安全性考虑：
– 该指南排除了全身性JIA、银屑病JIA和ERA；这些实体需要单独的治疗路径。
– 结核病和感染筛查：PANLAR未提供统一的潜伏结核筛查指导（在该地区很重要）；临床医生在开始生物制剂前应遵循当地的国家结核病指导。
专家评论和见解
PANLAR小组结合了证据评估和广泛的区域临床经验。关键的专家见解和争议包括：
– 平衡理想护理与可用性：多位小组成员强调，虽然bDMARD（抗TNF药物、托珠单抗、阿巴西普）是最有效的升级选项，但实际约束往往迫使临床医生使用nbDMARD组合或来氟米特。PANLAR明确将这些替代方案框架化为临时措施，直到可以采购生物制剂。
– ILAR分类与表型：几位专家认为，严格的ILAR类别在做出治疗决策时帮助不大；相反，表型（多关节负担、活动度和预后标记）最能指导治疗。这与国际上关于修订JIA分类法的讨论一致（Martini等，《风湿病学杂志》2019）。
– 甲氨蝶呤给药途径：尽管RCT显示口服和静脉注射甲氨蝶呤的ACR Pedi反应相似，但药代动力学研究和临床经验支持在剂量达到约15 mg/m2/周时，特别是对于口服吸收变化较大的年轻儿童，使用皮下注射。
– 缓解后的治疗持续时间：小组倾向于在达到非活动性疾病后继续使用甲氨蝶呤12个月——即使随机数据不一致——因为处于非活动性疾病状态的时间似乎可以降低复发风险。
– 生物制剂序列和抗药物抗体：建议在可行时检测抗药物抗体，但在许多拉丁美洲中心并不常用。这一差距影响了关于转换还是剂量升级的决定。
– 糖皮质激素的作用：一致同意必须最小化全身糖皮质激素的使用；然而，在需要立即控制疾病的高活动度情况下，短期桥接疗程仍是一个实际工具。
– 需要本地数据和登记：专家强烈建议增强区域登记、药物经济学研究和操作研究，以定义拉丁美洲环境中的结局，并倡导公平的药物获取。
实际影响
对于拉丁美洲的临床医生和卫生系统，PANLAR的指南有几个实际后果：
1) 临床路径（简洁版）：
– 新诊断的多关节型JIA或无不良预后的低活动度：开始甲氨蝶呤（每周10-15 mg/m2），NSAID用于症状控制。3个月后重新评估。
– 低至中等疾病活动度且3个月后反应不足或有不良预后特征：考虑静脉注射甲氨蝶呤（每周15 mg/m2），并在生物制剂可用时升级为联合治疗。
– 具有不良预后特征的中度疾病或高疾病活动度：结合静脉注射甲氨蝶呤15 mg/m2/周与生物制剂（首选抗TNF药物）。
– 如果生物制剂不可用：考虑三联nbDMARD疗法（甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶±羟氯喹）或在甲氨蝶呤不可能时使用来氟米特。
– 甲氨蝶呤难治性的JIA相关虹膜睫状体炎：添加阿达利单抗。
2) 卫生系统考虑：
– 优先采购和公平分配基本药物（甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、萘普生），并倡导生物类似药的获取，以提高生物制剂的可用性。
– 在常规临床记录中实施JADAS-27，以标准化目标治疗并支持审计和登记数据收集。
– 加强在启动免疫抑制剂时的潜伏结核筛查和感染监测（需要当地协议）。
3) 患者和家庭咨询：
– 解释非活动性疾病的目标治疗和可能的多步骤路径（开始甲氨蝶呤，可能升级为生物制剂）。
– 讨论糖皮质激素的风险及其使用计划。
– 强调依从性（每周一次甲氨蝶呤给药）和定期监测毒性和疾病活动度的重要性。
临床案例（示例）
艾玛，10岁女孩，出现4个月的对称性关节炎，涉及手腕、MCP和膝盖。基线JADAS-27 = 12（高疾病活动度）；ESR升高；RF阴性；早期腕部关节间隙狭窄。诊断：具有不良预后特征的多关节型JIA。
应用PANLAR指导：
– 开始每周15 mg/m2皮下注射甲氨蝶呤和萘普生控制症状。开始短期口服泼尼松0.2 mg/kg/天（最高10 mg/天）作为桥接治疗，等待甲氨蝶呤起效，计划在6-12周内逐渐减少，并在3个月内停用。
– 鉴于高疾病活动度和不良预后特征，计划尽早联合使用抗TNF生物制剂（如依那西普或阿达利单抗），一旦资金/批准到位——每3个月监测JADAS-27，如有LR/IR，及时升级。
– 如果生物制剂获取延迟，考虑暂时加入柳氮磺胺吡啶和羟氯喹（三联疗法），同时继续追求生物制剂采购。
研究需求和未来方向
PANLAR强调了几个重点：
– 捕捉长期结局、治疗模式、不良事件和获取障碍的区域登记数据。
– 在资源有限环境中比较三联nbDMARD疗法与生物制剂升级的实用性试验，以及生物类似药和其他获取策略的成本效益研究。
– 高流行地区潜伏结核筛查策略和感染风险减轻的操作研究。
– 验证多样化人群中目标治疗阈值和生物标志物指导的治疗升级的研究。