在不可切除的III期非小细胞肺癌中，与放化疗同时开始度伐利尤单抗未能改善结局：PACIFIC-2重新校准免疫治疗的时机

亮点

• 在PACIFIC-2中，对于不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC），从根治性同步铂类化放疗（cCRT）开始时给予度伐利尤单抗，未能改善无进展生存期（PFS）或总生存期（OS），与安慰剂相比。

• 确证的客观缓解率在两组间相同（约61%）；任何肺炎的发生率相似，但度伐利尤单抗组的治疗中断和致命不良事件发生率数值上更高。

• 完成cCRT后给予度伐利尤单抗巩固治疗（最初的PACIFIC策略）带来的已确立的获益仍然是标准治疗。

背景

局部晚期、不可切除的III期非小细胞肺癌是一个治疗挑战：使用含铂类药物的同步化放疗（cCRT）是治愈性治疗的基础，但复发风险仍然很高。PACIFIC试验（Antonia等，NEJM 2017）改变了临床实践，证明在完成cCRT后给予度伐利尤单抗巩固治疗显著改善了PFS和OS，与安慰剂相比，确立了PD-L1阻断作为该设置的标准治疗。

生物学和转化研究提示放射治疗与免疫检查点抑制剂（ICI）之间存在协同作用：放射治疗可以增加肿瘤抗原呈递并增强T细胞浸润，可能启动有效的抗肿瘤免疫反应。基于这一原理，更早地开始PD-L1阻断——与化放疗同时进行——可能会增强免疫介导的肿瘤清除并改善结局，而不仅仅是推迟ICI直到cCRT之后。PACIFIC-2在一个随机、双盲的III期试验中测试了这一假设。

研究设计

PACIFIC-2（Bradley等，JCO 2025）是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照的III期研究，评估从第一天开始给予度伐利尤单抗是否能改善不可切除的III期NSCLC患者的结局。

关键设计要素：

• 人群：符合接受根治性cCRT条件的不可切除的III期NSCLC患者（328名患者被随机分配：度伐利尤单抗组n = 219；安慰剂组n = 109）。
• 干预措施和对照：从cCRT开始时给予度伐利尤单抗或匹配的安慰剂，并继续作为巩固治疗（cCRT后未进展的患者继续接受分配的研究药物直至进展）。
• 主要终点：由盲法独立中央审查确定的无进展生存期（PFS）。
• 关键次要终点：客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、24个月生存率（OS24）和安全性。

关键发现

主要结局——PFS：PACIFIC-2未达到其主要终点。PFS在两组间无显著差异：风险比（HR）0.85（95% CI，0.65至1.12）；P = .247。点估计值数值上有利于度伐利尤单抗，但无统计学意义。

总生存期

OS在两组间相似：HR 1.03（95% CI，0.78至1.39）；P = .823。24个月生存率（OS24）在度伐利尤单抗组为58.4%，安慰剂组为59.5%，显示在cCRT开始时给予度伐利尤单抗无生存优势。

客观缓解率和疾病控制

确证的ORR基本相同：度伐利尤单抗组为60.7%，安慰剂组为60.6%（差异0.2%；95% CI，−15.2至16.3%；P = .976）。这些一致的缓解率表明，早期PD-L1阻断并未增加与单独cCRT加安慰剂巩固治疗相比实现肿瘤缩小的患者比例。

安全性

安全性信号显著且具有临床相关性。最高3-4级不良事件发生在53.4%的度伐利尤单抗组患者中，安慰剂组为59.3%。复合术语肺炎或放射性肺炎在度伐利尤单抗组报告率为28.8%（≥3级：4.6%），安慰剂组为28.7%（≥3级：5.6%），表明在此数据集中，与安慰剂相比，度伐利尤单抗联合cCRT并未明显增加临床严重的肺炎发生率。

然而，导致研究药物中断的不良事件在度伐利尤单抗组（25.6%）比安慰剂组（12.0%）更频繁。致命不良事件在度伐利尤单抗组（13.7%）也数值上更高，安慰剂组为10.2%。这些结果引发了对在cCRT开始时给予度伐利尤单抗的耐受性的担忧，并暗示增强的毒性和治疗中断可能削弱任何潜在的有效性优势。

数值趋势的解读

PFS的风险比（0.85）倾向于获益，但不精确且无统计学意义；OS未显示出支持早期给予度伐利尤单抗的趋势。相同的ORR表明，在初始治疗期间，肿瘤缩小并未因同时进行PD-L1阻断而得到改善。综合来看，有效性和安全性的数据表明，与cCRT加安慰剂（按初始随机分组进行巩固治疗）相比，同时给予度伐利尤单抗与cCRT并无临床上有意义的优势。

专家评论和背景解读

PACIFIC-2为不可切除的III期NSCLC中PD-L1阻断的最佳序贯提供了重要且有些意外的指导。阴性结果强调，生物合理性并不总是能在考虑治疗相互作用、患者耐受性和复杂的多模式方案时转化为改善的临床结局。

阴性结果的潜在解释

• 治疗中断和累积毒性：在cCRT期间开始免疫治疗可能会增加治疗相关毒性，促进治疗中断或提前停止放疗、化疗或ICI本身。PACIFIC-2中度伐利尤单抗组更高的中断率可能导致剂量强度降低，从而抵消了潜在的免疫启动益处。
• 时间和免疫环境：同时给予的化疗可能是免疫抑制的，耗竭了产生有效反应所需的效应细胞。放射治疗虽然可以刺激免疫系统，但也引起暂时的淋巴细胞减少；cCRT期间的净免疫环境可能不如cCRT后对检查点抑制更为有利。
• 治疗方案和患者选择的异质性：化疗基础、放疗剂量和技术以及基线PD-L1表达的差异可能影响结局。亚组分析（探索性）是必要的，以评估是否有任何患者亚群受益，但总体阴性结果限制了这种方法的广泛应用。
• 统计功效和效应大小：PACIFIC-2随机分配了328名患者。如果同时给予度伐利尤单抗的真实效应较小，研究可能无法检测到；然而，缺乏一致的有效性趋势和安全性信号反对存在临床上有意义的错失益处。

PACIFIC-2与PACIFIC的对比

最初的PACIFIC试验显示，在完成cCRT后给予度伐利尤单抗巩固治疗显著改善了PFS和OS，并且具有可接受的安全性；这构成了目前的标准治疗。PACIFIC-2探讨了将度伐利尤单抗提前给予是否能带来进一步的获益；结果并未如此。两项试验之间的分歧突显了在将免疫治疗与放疗和化疗整合时，序贯和时机的关键重要性。

指南和实践意义

鉴于PACIFIC-2中的疗效缺失和安全性信号，完成根治性cCRT后给予度伐利尤单抗巩固治疗仍然是有资格的不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗。临床医生不应在临床试验之外常规在cCRT开始时给予度伐利尤单抗。

研究局限性和未解决的问题

• 亚组数据和生物标志物：主要报告提供了总体结果；需要详细的亚组分析，包括PD-L1表达、肿瘤组织学、吸烟状态、放疗剂量/野和化疗方案，以探索治疗效果的异质性。这些分析最多是探索性的，应谨慎解读。
• 转化相关性：外周和肿瘤相关的免疫监测将有助于理解为什么同时阻断未能改善结局；需要公开报道的转化数据。
• 普遍性：试验入选标准和国际中心的组合影响了对现实世界人群的适用性，包括老年患者、合并症患者和接受不同放疗技术的患者。

结论和临床启示

PACIFIC-2是一项严格进行的随机III期试验，测试了关于在不可切除的III期NSCLC中序贯免疫治疗与cCRT的重要临床假设。关键结论是：

• 在根治性含铂cCRT开始时给予度伐利尤单抗，与安慰剂相比，未能改善PFS或OS，客观缓解率不变。
• 任何肺炎的发生率在两组间相似，但与度伐利尤单抗相关的不良事件导致的治疗中断和致命事件发生率数值上更高。
• 完成cCRT后给予度伐利尤单抗巩固治疗仍然是标准治疗；在临床研究之外，不应在常规实践中采用与cCRT同时给予度伐利尤单抗。

未来的研究应集中在生物标志物驱动的策略、优化序贯和干预措施以减轻毒性——特别是为了在治愈意图期间保持治疗强度。转化研究将有助于定义cCRT期间和之后的免疫环境，从而更好地整合ICIs与局部治疗。

资助和clinicaltrials.gov

资助和试验注册详情在主要出版物（Bradley等，J Clin Oncol 2025）中有报告。读者应查阅原始文章以获取赞助商和注册标识符。

参考文献

1) Bradley JD, Sugawara S, Lee KH, 等; PACIFIC-2研究者. 不可切除的III期非小细胞肺癌中同时给予度伐利尤单抗和含铂化放疗：III期PACIFIC-2研究. J Clin Oncol. 2025年11月20日;43(33):3610-3621. doi: 10.1200/JCO-25-00036。

2) Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, 等. III期非小细胞肺癌中度伐利尤单抗联合化放疗后的治疗. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929。