APG-2449 作为新型 FAK 和第三代 TKI 克服 ALK 阳性 NSCLC 的耐药性

亮点

双重机制疗效

APG-2449 既是一种第三代 ALK/ROS1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，也是一种黏着斑激酶 (FAK) 抑制剂，能够应对通常绕过传统 TKI 治疗的耐药途径。

耐药性疾病中的临床反应

在对第二代 ALK 抑制剂耐药的患者中，APG-2449 达到了 45.5% 的客观缓解率 (ORR) 和 13.6 个月的中位无进展生存期 (mPFS)。

卓越的中枢神经系统穿透力

药代动力学数据证实了显著的血脑屏障穿透力，颅内 ORR 为 75.0%，解决了脑转移患者的迫切需求。

生物标志物协同作用

基线水平较高的磷酸化 FAK (pFAK) 与改善的临床结果密切相关，提示 pFAK 可能是选择治疗的预测生物标志物。

背景：ALK 阳性 NSCLC 治疗的发展

间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的管理因多代酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的发展而发生了变革。尽管第一代 (克唑替尼) 和第二代 (阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼) 药物显著提高了生存率，但耐药性的出现仍然是不可避免的临床障碍。耐药性通常通过 ALK 激酶结构域中的二次突变或旁路信号通路的激活而产生。

黏着斑激酶 (FAK) 已成为这些旁路通路中的关键介质。FAK 活性的升高通常与肿瘤侵袭性、生存能力和对 ALK 抑制剂的耐药性增加有关。APG-2449 是一种首创的、口服生物利用度高的小分子抑制剂，旨在同时靶向 ALK、ROS1 和 FAK。通过抑制 FAK，APG-2449 不仅旨在抑制原发致癌信号，还旨在中和癌细胞用于在 TKI 压力下存活的主要逃逸途径。

研究设计和方法

这项多中心、开放标签、单臂 1 期试验 (NCT03917043) 旨在评估 APG-2449 的安全性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和初步疗效。研究遵循传统的 3 + 3 剂量递增设计，剂量范围从 150 mg 到 1500 mg，每日一次，每 28 天一个周期。

在确定最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量 (RP2D) 后，启动了剂量扩展阶段。扩展队列包括接受第二代 TKI 治疗的 ALK+ NSCLC 患者、TKI 初治的 ALK+ NSCLC 患者以及 TKI 初治和 TKI 治疗的 ROS1+ NSCLC 患者。符合条件的参与者需要有 0 或 1 的 ECOG 体力状态和足够的器官功能。值得注意的是，包括了稳定的脑转移患者，允许评估药物的颅内活性。

主要发现：安全性和药代动力学

2019 年 5 月至 2024 年 4 月期间，共招募了 144 名患者。剂量递增阶段确定即使在 1500 mg/天的剂量下也未达到 MTD；然而，基于整体安全性和 PK 谱型，1200 mg/天被确定为 RP2D。

安全性概况

APG-2449 表现出可管理的安全性。最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件 (TEAEs) 是贫血 (4.2%)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高 (4.2%)、QT 延长 (3.5%) 和肺炎 (3.5%)。治疗相关不良事件 (TRAEs) 通常在中断或减少剂量后可逆。重要的是，未报告治疗相关的死亡，使其成为相对耐受性较好的选项，与某些强化化疗方案相比。

药代动力学和中枢神经系统活性

药代动力学分析显示血浆暴露呈剂量比例增加。一个突出的发现是该药物能够穿过血脑屏障。脑脊液 (CSF) 与游离血浆比值范围为 0.65 至 1.66，显著高于许多早期一代 TKI。这种 PK 谱型转化为在 12 名接受 RP2D 治疗的脑转移患者中，颅内 ORR 为 75.0%。

临床疗效：弥补耐药性缺口

疗效结果按患者病史和分子状态分类，清楚地展示了 APG-2449 在治疗范式中的位置。

TKI 初治患者

在 14 名 ALK 阳性、TKI 初治的 NSCLC 患者队列中，接受 RP2D 治疗的 ORR 为 78.6%。截至报告时，中位无进展生存期 (mPFS) 尚未达到，表明在一线治疗中持续有效。

第二代 TKI 耐药患者

或许最具有临床意义的数据来自 22 名在第二代 ALK 抑制剂治疗后进展的患者。在这部分患者（特别是那些没有 ALK 复合突变或其他复杂旁路机制的患者）中，ORR 为 45.5%，mPFS 为 13.6 个月。这表明 APG-2449 通过同时阻断 FAK 信号传导，可以有效地重新敏感肿瘤对 ALK 抑制的反应。

专家评论：FAK 在精准肿瘤学中的作用

基线肿瘤 pFAK 水平与临床获益之间的关联是该试验的关键发现。pFAK 表达较高的患者对 APG-2449 的反应更深、更持久。这验证了 FAK 是耐药性驱动因素的机制假设，并提示 pFAK 可能是识别最有可能从这种三重作用抑制剂中受益的患者的重要生物标志物。

虽然洛拉替尼仍然是标准的第三代选择，主要设计用于克服特定的 ALK 耐药突变（如 G1202R）。APG-2449 提供了一种互补的方法，通过靶向洛拉替尼可能无法解决的 FAK 介导的旁路信号传导。这项研究强调了超越“一刀切”的耐药性方法的必要性，而是根据肿瘤的具体分子逃逸机制来定制治疗。

研究的局限性包括其单臂设计和特定亚组中的相对较小样本量。需要更大规模的随机试验来明确 APG-2449 在当前治疗算法中的位置，尤其是在与其他第三代抑制剂的比较中。

结论

APG-2449 代表了 ALK+ 和 ROS1+ NSCLC 靶向治疗的重大进展。通过结合 ALK/ROS1 抑制和 FAK 调节，它提供了一种在初治患者和对第二代 TKI 耐药的患者中均有效的双重威胁方法。其卓越的脑穿透力和可控的毒性谱使其成为进一步临床开发的有力候选药物。随着领域向更加个性化的肿瘤学发展，整合 FAK 抑制标志着克服 TKI 耐药性的新篇章。

资金和试验信息

本研究由亚盛医药集团有限公司 (香港) 资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03917043。

参考文献

1. Ma Y, Song Z, Chen J, et al. Safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and efficacy properties of orally administered APG-2449 in patients with advanced ALK+ and ROS1+ non-small-cell lung cancer: a multicentre, open-label, single-arm phase 1 trial. EClinicalMedicine. 2025;89:103556.
2. Gainor JF, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery. 2016.
3. Sulzmaier FJ, et al. FAK in cancer: mechanistic findings and clinical applications. Nature Reviews Cancer. 2014.