亮点
- Oveporexton（TAK-861），一种口服的食欲素受体2选择性激动剂，显著改善了1型嗜睡症患者的清醒度并减少了猝倒症状。
- 在维持清醒测试（MWT）和Epworth嗜睡量表（ESS）上，与安慰剂相比，8周时观察到了显著的改善。
- 最常见的不良事件是失眠、尿急和尿频，未报告肝毒性。
- 这项2期试验建立了直接食欲素受体2激动作用在1型嗜睡症中的临床概念验证。
临床背景和疾病负担
1型嗜睡症是一种慢性神经系统疾病，其特征是白天过度嗜睡、猝倒（由情绪触发的突然肌肉无力）、睡眠片段化和其他REM睡眠现象。该病是由产生食欲素（下丘脑分泌素）的下丘脑神经元丧失引起的，食欲素是一种对稳定清醒至关重要的神经肽。由此导致的食欲素缺乏严重影响了患者的生活质量、社会功能和职业结果。标准疗法包括兴奋剂和抗猝倒药物，可以提供症状缓解，但不能解决潜在的食欲素缺乏问题。有效的、针对疾病的治疗方法仍然是一个未满足的医疗需求。
研究方法
这是一项多中心、2期、随机、安慰剂对照试验（TAK-861-2001；NCT05687903），评估了Oveporexton（一种口服的食欲素受体2选择性激动剂）在1型嗜睡症成人患者中的安全性和有效性。共有112名参与者被随机分配接受每日一次或两次的Oveporexton（0.5 mg每日两次、2 mg每日两次、2 mg随后5 mg每日一次或7 mg每日一次）或安慰剂治疗8周。主要终点是从基线到第8周在维持清醒测试（MWT）上的平均睡眠潜伏期变化，这是衡量保持清醒能力的标准客观指标。次要终点包括Epworth嗜睡量表（ESS）总分的变化、第8周每周猝倒率以及不良事件监测。
关键发现
与安慰剂相比，Oveporexton在所有疗效终点上均表现出显著的改善：
- 从基线到第8周MWT睡眠潜伏期（分钟）的平均变化分别为：0.5 mg每日两次为12.5分钟，2 mg每日两次为23.5分钟，2 mg随后5 mg每日一次为25.4分钟，7 mg每日一次为15.0分钟，而安慰剂组为−1.2分钟（所有Oveporexton组与安慰剂组相比调整后P≤0.001）。这些值反映了清醒度的临床意义恢复（正常MWT≥20分钟）。
- ESS总分分别下降了−8.9、−13.8、−12.8、−11.3和−2.5分（所有Oveporexton组与安慰剂组相比调整后P≤0.004），表明主观日间嗜睡显著减少（正常ESS≤10）。
- 第8周每周猝倒率分别为4.24、3.14、2.48、5.89和8.76次，其中2 mg每日两次和2 mg随后5 mg每日一次的方案在统计学上显著降低（与安慰剂组相比调整后P<0.05）。
- 不良事件在Oveporexton组中更频繁，尤其是失眠（48%的参与者；大多数在1周内缓解）、尿急（33%）和尿频（32%）。未观察到肝毒性的病例。
机制见解和生物学合理性
1型嗜睡症的病理生理学集中在几乎完全丧失产生食欲素的神经元，导致通过食欲素受体（特别是食欲素受体2 [OX2R]）的信号传导不足。Oveporexton是一种选择性的OX2R激动剂，旨在模拟内源性食欲素活性，直接解决核心神经化学缺陷。本研究中观察到的清醒度和猝倒率的快速和持续改善为OX2R激动作用作为合理、改变疾病的治疗方法提供了临床验证。
专家评论
包括Emmanuel Mignot博士（共同作者和嗜睡症研究的先驱）在内的领先嗜睡症专家此前曾强调，基于食欲素的治疗有可能从根本上改变疾病管理，因为它们针对的是根本病因而不是下游症状。目前的研究结果与这一范式转变一致，表明Oveporexton可能是1型嗜睡症的一种首创新药。
争议和局限性
尽管试验结果令人鼓舞，但仍需考虑几个局限性：
- 短时间：8周的治疗期无法评估长期疗效、安全性和罕见不良事件。
- 样本量：研究招募了数量适中的参与者（n=112），限制了亚组分析的能力和检测不常见安全信号的能力。
- 剂量优化：虽然测试了多种方案，但最佳的长期给药策略仍有待确定。
- 普遍性：研究仅专注于1型嗜睡症；2型嗜睡症或其他过度嗜睡障碍的疗效未知。
结论
这项2期随机试验提供了强有力的证据，表明Oveporexton（一种口服的食欲素受体2选择性激动剂）在8周内显著改善了1型嗜睡症患者的清醒度，减少了白天过度嗜睡，并减轻了猝倒症状。安全性良好，未观察到肝毒性。这些结果预示着嗜睡症治疗可能向针对疾病的治疗范式转变。正在进行和未来的3期试验将是确认长期疗效和安全性、优化剂量以及定义Oveporexton在临床实践中的角色的关键。
参考文献
Dauvilliers Y, Plazzi G, Mignot E, Lammers GJ, Del Río Villegas R, Khatami R, Taniguchi M, Abraham A, Hang Y, Kadali H, Lamberton M, Sheikh S, Stukalin E, Neuwirth R, Swick TJ, Tanaka S, von Hehn C, von Rosenstiel P, Wang H, Cai A, Naylor M, Olsson T. Oveporexton，一种口服的食欲素受体2选择性激动剂，在1型嗜睡症中的应用。N Engl J Med. 2025年5月15日；392(19):1905-1916. doi: 10.1056/NEJMoa2405847. PMID: 40367374.