研究亮点
这项具有里程碑意义的国际Ⅲ期 SAFFRON 试验比较了奥希替尼联合萨沃替尼与铂类-培美曲塞化疗在奥希替尼单药治疗后进展、且表现为 MET 过表达或扩增的晚期表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者中的疗效。结果显示，联合治疗可显著改善无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS），且安全性可控，提示在该类耐药人群中同时阻断 MET 和 EGFR 具有重要治疗价值。
研究背景
携带表皮生长因子受体（EGFR）基因激活性突变的非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中的一个亚群，近年来借助奥希替尼等 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）获得了显著治疗进展。尽管奥希替尼初始疗效明确，但获得性耐药最终仍不可避免地出现，其中常见机制包括 MET 基因扩增或蛋白过表达。MET 扩增可激活旁路信号通路，绕过 EGFR 抑制并推动肿瘤进展。
疾病进展后常采用标准铂类化疗，但疗效仍不理想。因此，针对 EGFR 与 MET 信号通路的合理联合治疗策略，成为克服耐药并改善生存结局的重点方向。萨沃替尼是一种高效且选择性的 MET-TKI，与奥希替尼联用，可在奥希替尼单药进展患者中同时靶向两条致癌驱动通路，具有良好应用前景。
研究设计
SAFFRON 试验为一项国际、多中心、随机、开放标签、Ⅲ期研究，纳入接受奥希替尼治疗期间出现疾病进展、且携带敏感性 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。符合入组条件的患者需具有 MET 过表达（免疫组织化学 3+，且≥3 个肿瘤细胞）和/或 MET 扩增（荧光原位杂交检测基因拷贝数≥5）。
受试者按 1:1 随机分配，接受奥希替尼（80 mg，每日1次）联合萨沃替尼（300 mg，每日2次）或标准静脉铂类-培美曲塞化疗。主要终点为研究者盲态独立中心审查评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和安全性评估。
主要结果
在 1746 例筛查患者中，338 例被随机分配入组（171 例接受奥希替尼-萨沃替尼联合治疗，167 例接受铂类-培美曲塞化疗）。与化疗相比，联合治疗可显著延长中位无进展生存期，风险比（hazard ratio，HR）为 0.55（95% 置信区间 [CI]，0.42–0.72；P < 0.001），提示疾病进展或死亡风险降低 45%。
12 个月时，联合组 PFS 率为 36%，化疗组为 10%。此外，联合治疗还显著延长了总生存期，HR 为 0.68（95% CI，0.50–0.91；P = 0.01）。12 个月 OS 估计值分别为联合组 70%，化疗组 53%。
两组安全性特征总体相近。联合组最常见的不良事件（adverse events，AEs）包括外周水肿（49%）、贫血（26%）和腹泻（26%）。奥希替尼-萨沃替尼组 64% 的患者发生 3 级及以上 AEs，化疗组为 63%，提示毒性总体可管理。上述结果强调了同时抑制 MET 和 EGFR 的治疗策略具有较好的风险获益比。
专家点评
SAFFRON 试验方法学严谨，且生存结局阳性，确立了奥希替尼联合萨沃替尼作为奥希替尼治疗后出现 MET 驱动耐药机制的 EGFR 突变 NSCLC 患者的新治疗选择。该联合方案有效克服了 MET 介导的获得性耐药，满足了这一临床上尚未充分满足的重要需求，而这一耐药机制也日益被认为是导致治疗失败的重要原因之一。
其局限性在于开放标签设计可能对部分次要终点引入偏倚，不过主要 PFS 终点采用了盲态中心审查，且所有疗效终点均显示统计学和临床意义。后续研究应进一步探索预测最佳应答的生物标志物，以及联合治疗后新出现的耐药机制。
从机制层面看，同时抑制 EGFR 和 MET 通路有助于阻断代偿性信号回路，并增强持久肿瘤控制的可能性。这些结果提示，在 EGFR 突变 NSCLC 出现获得性耐药后，常规检测 MET 改变对于指导精准治疗策略至关重要。
结论
Ⅲ期 SAFFRON 试验证实，在奥希替尼治疗后进展、且伴 MET 过表达或扩增的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中，奥希替尼联合萨沃替尼较铂类-培美曲塞化疗可显著改善无进展生存期和总生存期。该双靶向策略为这一难治人群提供了有效且可耐受的治疗模式，也进一步强调了在耐药时重新进行分子分型以实现后续治疗个体化的必要性。
鉴于上述具有说服力的数据，奥希替尼-萨沃替尼联合方案可被视为适合患者的新标准治疗，同时仍需持续研究以优化患者选择并应对不断演变的耐药问题。
资金来源与临床试验注册
本研究由 AstraZeneca 资助。临床试验注册号为 NCT05261399（SAFFRON 试验）。
Reference
Lu S, Girard N, Yang JC, Shepherd FA, Dong X, Arulananda S, Metro G, Hayashi H, Bonanno L, Kim YJ, Liu Z, Ahn MJ, Sun Y, Le TV, Novello S, Kim SW, Zhao Y, Nguyen P, Brandão M, Wang Y, Haigentz M, Misch D, Provencio Pulla M, Huang WT, Baldotto C, Tatangelo M, Lindsay CR, Hartmaier RJ, Lolo R, Swaminathan B, Gont A, Esposito FM, Okuma Y; SAFFRON Investigators. Osimertinib-Savolitinib in Advanced NSCLC after Progression during EGFR-TKI Therapy. N Engl J Med. 2026 Oct 25. doi: 10.1056/NEJMoa2611335. Epub ahead of print. PMID: 42929693.
