亮点
- 在 52 周内，orforglipron（12 mg 和 36 mg）与口服司美格鲁肽（7 mg 和 14 mg）相比，实现了统计学上显著的 HbA1c 降低。
- 作为一种非肽类 GLP-1 受体激动剂，orforglipron 通过去除当前口服肽类疗法相关的饮食和水限制，简化了治疗过程。
- 尽管疗效更优，但 orforglipron 组的胃肠道不良事件发生率更高，且治疗中断率也高于口服司美格鲁肽组。
- orforglipron 治疗组的平均脉搏速率增加更为明显。
背景：口服胰岛素样增效剂的发展
2 型糖尿病 (T2D) 的管理因胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂的开发而显著进步。虽然注射剂型在市场上占据主导地位，但口服选项为患者提供了更便捷的给药途径，可能提高依从性和早期治疗启动。口服司美格鲁肽是一种基于肽的激动剂，目前需要严格的给药协议，包括禁食和有限的水摄入，以确保充分吸收。Orforglipron 是一种新型非肽类 GLP-1 受体激动剂，代表了一种药理学转变。其非肽结构设计用于每日口服给药，无需当前口服肽类疗法所需的严格饮食限制。
ACHIEVE-3 试验旨在评估这一新的非肽类激动剂是否能够达到或超过当前口服 GLP-1 疗法的标准疗效和安全性。这项多国、多中心研究特别关注那些尽管接受二甲双胍治疗但仍控制不佳的 2 型糖尿病患者。
研究设计和方法：ACHIEVE-3 框架
ACHIEVE-3 是一项为期 52 周的随机、开放标签、活性对照、三期试验。该研究招募了来自阿根廷、中国、日本、墨西哥和美国 131 个研究中心的 1,698 名成人。符合条件的参与者基线 HbA1c 在 7.0% 至 10.5% 之间，BMI 至少为 25 kg/m²，并且每天至少服用 1500 mg 二甲双胍。
随机分组和干预措施
参与者按 1:1:1:1 的比例随机分配至接受 orforglipron（12 mg 或 36 mg）或口服司美格鲁肽（7 mg 或 14 mg）。试验包括 4 周的导入期，随后是 52 周的治疗期。所有药物均每日一次口服给药。
终点和统计分析
主要目标是确定 orforglipron（36 mg 对比司美格鲁肽 14 mg 和 12 mg 对比司美格鲁肽 7 mg）在基线到第 52 周的 HbA1c 平均变化方面的非劣效性。非劣效性边界设定为 0.3%。一旦确认非劣效性，预设的分层分析将测试优效性。主要估计量为治疗方案估计量，包括所有参与者的数据，无论其依从性或并发事件如何，反映真实世界的临床结果。
关键发现：血糖控制的优越性
ACHIEVE-3 试验的结果表明，orforglipron 不仅不劣于口服司美格鲁肽，而且在降低这一患者群体的糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平方面表现出优越性。
第 52 周的 HbA1c 降低情况
在第 52 周时，从基线 HbA1c 8.3% 开始的平均变化如下：
- orforglipron 12 mg: -1.71% (SE 0.07)
- orforglipron 36 mg: -1.91% (SE 0.08)
- 司美格鲁肽 7 mg: -1.23% (SE 0.05)
- 司美格鲁肽 14 mg: -1.47% (SE 0.06)
治疗差异和统计显著性
估计的治疗差异 (ETD) 确认了主要比较组的优越性：
- orforglipron 12 mg 对比司美格鲁肽 7 mg: -0.48% (95% CI -0.65 至 -0.31; p < 0.0001)
- orforglipron 36 mg 对比司美格鲁肽 14 mg: -0.44% (95% CI -0.62 至 -0.26; p < 0.0001)
此外，即使是较低剂量的 orforglipron (12 mg) 也优于较高剂量的口服司美格鲁肽 (14 mg)，ETD 为 -0.24% (95% CI -0.41 至 -0.072; p = 0.0050)。orforglipron 36 mg 与司美格鲁肽 7 mg 的比较显示了最大的差距，ETD 为 -0.68% (95% CI -0.85 至 -0.50; p < 0.0001)。
安全性和耐受性：应对胃肠道挑战
虽然 orforglipron 显示出明显的疗效优势，但其安全性特征突显了 GLP-1 受体激动剂类药物常见的特定问题，尽管 orforglipron 组的频率更高。
胃肠道不良事件
胃肠道 (GI) 事件是最常报告的不良反应。这些事件在 orforglipron 12 mg 组和 36 mg 组中的发生率为 59% 和 58%，而在司美格鲁肽 7 mg 组和 14 mg 组中分别为 37% 和 45%。大多数事件被描述为轻度至中度严重程度，但它们导致更高的停药率。大约 9-10% 的 orforglipron 组参与者因不良事件而停药，而司美格鲁肽组为 4-5%。
脉搏速率和死亡率
一个值得注意的发现是，orforglipron 组的平均脉搏速率增加更高（12 mg 为 3.7 bpm，36 mg 为 4.7 bpm），而司美格鲁肽组分别为 1.0 bpm 和 1.5 bpm。关于死亡率，研究期间发生了四例死亡：每种 orforglipron 剂量组各一例，司美格鲁肽 7 mg 组两例。调查人员认为这些死亡与研究药物无关。
专家评论：非肽类激动剂的临床意义
ACHIEVE-3 的结果表明，orforglipron 可能重新定义口服胰岛素样增效剂的作用。能够通过口服药物实现近 2% 的 HbA1c 降低是显著的，可以与许多注射疗法相媲美。更重要的是，缺乏饮食和水限制解决了口服肽类 GLP-1 受体激动剂患者依从性的主要障碍。
然而，临床医生必须权衡这些益处与增加的胃肠道负担。较高的停药率表明，随着 orforglipron 走向临床应用，可能需要优化剂量策略或选择合适的患者。脉搏速率的增加虽然与 GLP-1 受体激动剂类药物的效应一致，但在 orforglipron 中更为明显，需要进一步研究长期心血管结局。
结论：口服 2 型糖尿病管理的新篇章
orforglipron 为成人 2 型糖尿病患者提供了一种强大且潜在更灵活的口服治疗选择。通过证明优于当前口服金标准司美格鲁肽，orforglipron 证明了非肽类激动剂可以提供高水平的血糖控制。尽管胃肠道耐受性需要谨慎管理，但 ACHIEVE-3 的疗效数据使 orforglipron 成为代谢性疾病领域的主要未来竞争者。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
本研究由礼来公司资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT06045221。
参考文献
- Rosenstock J, Yabe D, Cox D, et al. 一日一次口服 orforglipron 与口服司美格鲁肽在成人 2 型糖尿病患者中的有效性和安全性 (ACHIEVE-3)：一项多国、多中心、非劣效性、开放标签、随机、三期试验。Lancet. 2026 年 2 月 26 日；S0140-6736(26)00202-3。
- Knop FK, Aroda VR, Doerhing RU, et al. 口服司美格鲁肽和 GLP-1 受体激动剂的发展。Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. 2022;18(10):651-661。