口服PCSK9抑制剂依立西地显著优于现有口服非他汀方案降脂

研究亮点

• 新型口服PCSK9抑制剂依立西地（Enlicitide）在接受他汀治疗的成人中使LDL-C平均下降64.6%，优于布美多酸（bempedoic acid）、依折麦布（ezetimibe）及二者联合方案。
• 与口服非他汀对照药相比，依立西地还可显著降低载脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）。
• 依立西地的安全性和耐受性与已上市口服治疗相当，提示其有望作为联合治疗选择。
• 本试验证实，口服PCSK9抑制可能成为突破高危患者LDL-C治疗缺口的有前景策略。

研究背景与疾病负担

动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）仍是全球发病和死亡的首要原因。降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是降低ASCVD风险的核心，而他汀类药物是降脂治疗的基石。然而，尽管已使用他汀，仍有许多成人未能达到指南推荐的LDL-C目标，因此需要联合其他非他汀治疗以实现充分的血脂控制。

在非他汀治疗中，依折麦布和布美多酸是应用广泛的口服药物，但二者的LDL-C降低幅度均较为有限。PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C，但直至近期一直局限于可注射的单克隆抗体形式，从而限制了其广泛应用。依立西地是一种正在研究中的口服PCSK9抑制剂，具有强效降低LDL-C的潜力，可能为仅靠他汀仍未达标的患者拓展治疗选择。

研究设计

本研究为III期、随机、双盲、活性对照临床试验，评估在基础他汀治疗背景下，依立西地与口服非他汀治疗相比的疗效和安全性。研究纳入年龄≥18岁的成人：既往有主要ASCVD事件且LDL-C≥55 mg/dL，或首次ASCVD事件风险为中等至高危且LDL-C≥70 mg/dL。

受试者（n=301）按2:1:1:2比例随机分配至每日一次、连续56天的4种方案之一：依立西地20 mg（n=101）、布美多酸180 mg（n=50）、依折麦布10 mg（n=50），或布美多酸180 mg联合依折麦布10 mg（n=100）。

主要终点为基线至第56天LDL-C平均百分比变化。次要终点包括载脂蛋白B（ApoB）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的平均百分比变化。安全性终点包括总体不良事件（adverse events，AEs）发生率及因AEs导致的停药率。

主要发现与结果

301名随机分组受试者中，298名（99.0%）完成试验。研究人群平均年龄为64.4岁，女性占37%，98%正在接受中等至高强度他汀治疗。

依立西地使LDL-C平均降低64.6%（95%置信区间［confidence interval，CI］：-68.3%至-60.9%），显著优于布美多酸（-6.3%，95% CI：-13.5%至0.8%）、依折麦布（-27.8%，95% CI：-32.3%至-23.4%）以及布美多酸联合依折麦布（-36.5%，95% CI：-40.8%至-32.2%）（均P < 0.001）。

其他血脂指标也呈现类似结果。与其他口服非他汀治疗相比，依立西地可更显著降低ApoB和non-HDL-C（均P < 0.001）。这些结果强调了依立西地对致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的强效作用，而不仅限于LDL-C。

在安全性方面，各治疗组发生不良事件以及因不良事件停药的受试者比例相近。未观察到依立西地相关的意外安全性信号，提示其耐受性与现有口服非他汀治疗相当。

专家点评

这些发现标志着血脂管理的重要进展，表明依立西地这种口服PCSK9抑制可以达到以往主要依赖注射制剂才能实现的LDL-C降幅。在高心血管风险、且已接受他汀治疗的人群中，其LDL-C降幅（-64.6%）超过了当前广泛使用的口服治疗。

研究负责人Alphonse Catapano博士指出：“依立西地或可满足一种有效、便捷的口服非他汀降脂药未被满足的临床需求，有望改善那些仅靠他汀仍未达到LDL-C目标患者的依从性和预后。”
本试验结果预计将影响未来指南更新，口服PCSK9抑制剂可能被纳入重要的辅助治疗方案。

研究局限性包括治疗持续时间相对较短，仅为56天，以及缺乏直接的心血管结局数据。依立西地的长期安全性、LDL-C降低的持久性及其对心血管事件的影响仍需进一步研究。其在临床试验以外更广泛患者群体中的适用性也需要确认。

结论

总之，这项III期研究证实，依立西地是一种强效且耐受性良好的口服PCSK9抑制剂，在高心血管风险、且接受他汀治疗的成人中，其降低LDL-C的效果显著优于当前口服非他汀治疗。依立西地有望作为一种具有变革意义的联合治疗手段，帮助患者达到血脂目标，并可能在临床实践中减轻残余ASCVD风险。

后续研究应进一步明确其长期心血管获益、安全性以及在血脂管理算法中的最佳治疗定位。

资金来源与试验注册

本研究由依立西地（MK-0616）的开发商Merck & Co., Inc.资助。该临床试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT06450366（CORALreef AddOn）。

参考文献

1. Catapano AL, Mikhailova E, Navar AM, et al. Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide Versus Oral Nonstatin Therapies: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. J Am Coll Cardiol. 2026;88(3):340-352. PMID: 42017875.
2. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2018 ACC/AHA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. J Am Coll Cardiol. 2018;73(24):e285-e350.
3. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472.