亮点
- 马伐卡坦是一种首创的心肌肌球蛋白抑制剂，在患有症状性非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）的患者中显示出显著的结构和功能改善。
- 治疗导致最大左室（LV）壁厚度（-2.1 mm）和LV质量指数（-3.8 g/m²）的安慰剂校正减少，表明心脏重塑有利。
- 舒张功能标志物（E/e’比值）和左房（LA）力学（应变和体积）显著改善，表明心室内充盈压降低。
- 虽然响应者的收缩功能总体上保持不变，但21.5%的马伐卡坦组患者出现LVEF降至50%以下，强调了需要密切监测超声心动图。
背景
肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心脏病，其特征是无法解释的左室肥厚（LVH）、心肌紊乱和纤维化。尽管最近的治疗重点主要集中在梗阻性表型（oHCM），马伐卡坦已获FDA批准，但非梗阻性表型（nHCM）约占HCM人群的三分之一，仍然是一个重要的治疗挑战。nHCM患者因严重的舒张功能障碍和充盈压增加而遭受呼吸困难、运动耐受不良和胸痛等致残症状，而非流出道梗阻。
症状性nHCM历史上缺乏基于证据的、针对疾病的治疗方法。传统的治疗如β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂通过控制心率来管理症状，但不解决肌节高收缩力的根本病理生理。ODYSSEY-HCM试验（NCT05582395）被设计为最大的3期研究，以评估这种特定人群中的马伐卡坦。尽管主要功能终点（pVO2和KCCQ评分）在主试验中未达到统计显著性，但这项探索性超声心动图分析提供了药物对心脏结构和血流动力学生物学影响的关键见解。
主要内容
研究人群和方法学方法
ODYSSEY-HCM试验随机分配了580名症状性nHCM患者（平均年龄56岁）接受马伐卡坦或安慰剂治疗48周。马伐卡坦初始剂量为5 mg/天，根据现场读取的左室射血分数（LVEF）进行调整（1-15 mg）。核心实验室进行了全面的超声心动图评估，重点关注三个领域：LV几何形状、舒张性能和左房（LA）功能。基线时，该队列表现出显著的肥厚（最大壁厚度20.8 mm）和全球纵向应变（GLS -13.2%）受损，这在晚期nHCM中很典型。
左室肥厚的回归
48周分析中最引人注目的发现之一是心肌质量和厚度的显著减少。安慰剂校正的治疗差异显示最大LV壁厚度减少了-2.1 mm，LV质量指数减少了-3.8 g/m²。在遗传性心肌病的背景下，肥厚通常被认为是进展性的或静态的，这些发现表明，抑制过多的肌动蛋白-肌球蛋白横桥连接可以导致肥厚表型的实际解剖回归。这与先前oHCM试验（EXPLORER-HCM）中看到的“卸载”假说一致，但确认这种效应独立于梯度的存在。
舒张功能和心房功能的增强
在nHCM中，心力衰竭症状的主要驱动因素是心室无法在低压力下放松和充盈。ODYSSEY-HCM数据显示，平均E/e’比值（-1.3）的安慰剂校正显著改善，这是LV充盈压的替代指标。此外，作为慢性LV舒张应激的晴雨表，LA功能显示出显著改善：
- LA应变：观察到收缩和传导应变的显著增加。
- LA体积：在没有房颤的患者中，LA体积指数减少了2.6 mL/m²，表明对心房的慢性血流动力学负荷减少。
这些变化表明，马伐卡坦提高了心肌顺应性，使左房的储库和传导功能更好。
收缩功能和安全性信号
马伐卡坦的作用机制——减少活跃的肌球蛋白-肌动蛋白横桥连接——内在地携带减少收缩力的风险。试验观察到马伐卡坦组的平均LVEF减少了5.3%。关键的是，治疗组中有21.5%（62名患者）的LVEF降至<50%，而安慰剂组仅为1.7%。
然而，分析提供了两个重要注意事项：
1. 可逆性：所有LVEF减少的实例在停药后均恢复，与心脏肌球蛋白抑制的可逆性质一致。
2. 真实收缩力：对于维持LVEF ≥50%的患者，实际上LV-全球纵向应变（GLS）提高了-0.4%。这表明对许多患者而言，药物优化了收缩效率，而不仅仅是抑制它。
专家评论
ODYSSEY-HCM的探索性结果呈现了一个复杂的临床图景。一方面，超声心动图数据客观上是积极的：马伐卡坦显然实现了心室的“逆向重塑”并改善了心房动力学。另一方面，主试验中主要功能终点（pVO2）的失败表明解剖学改善与短期功能增益之间存在脱节。
从机制角度来看，nHCM可能代表了比oHCM更先进的心肌纤维化阶段，机械缓解梯度提供了即时的症状受益。在nHCM中，肥厚的回归和充盈压的改善可能需要超过48周的时间才能转化为有氧能力的可测量改善。
此外，LVEF <50%的发生率为21.5%，远高于oHCM试验中的约5%。这表明nHCM的“治疗窗口”可能更窄。临床医生必须权衡结构性重塑的好处与短暂收缩功能障碍的风险。当前的研究结果强化了如果这类药物最终被用于nHCM，严格实施REMS（风险评估和缓解策略）协议的必要性。
结论
总之，ODYSSEY-HCM超声心动图亚研究证明，马伐卡坦是非梗阻性肥厚型心肌病中强有力的心脏结构和功能调节剂。它成功减少了LV质量，减薄了心室壁，并减轻了左房的负担。尽管这些生理变化在主要试验中并未立即转化为功能容量的改善，但它们代表了我们在非梗阻性HCM生物改良方面迈出的重要一步。未来的研究应重点确定哪些nHCM亚组（例如早期疾病或特定基因标记的患者）最有可能将这些结构改善转化为功能和症状缓解。
参考文献
- Desai MY, 等. 马伐卡坦在非梗阻性肥厚型心肌病中的超声心动图变化：ODYSSEY-HCM试验的探索性见解。J Am Coll Cardiol. 2025;86(24):2434-2449. PMID: 40864019。
- Olivotto I, 等. 马伐卡坦治疗症状性梗阻性肥厚型心肌病（EXPLORER-HCM）：一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。Lancet. 2020;396(10253):759-769. PMID: 32871100。
- Ho CY, 等. 肥厚型心肌病的基因型和预后：肌节人类心肌病登记（SHaRe）。Circulation. 2018;138(14):1387-1398. PMID: 29752318。