新辅助检查点抑制剂联合化疗改善早期三阴性和PD-L1+ HR+乳腺癌的预后 —— 最近的荟萃分析的批判性评价

亮点

– 在三阴性乳腺癌（TNBC）中，无论PD-L1状态如何，新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗均提高了病理完全缓解（pCR）率，绝对pCR改善率超过10%。

– 在激素受体阳性/ERBB2阴性（HR+/ERBB2-）疾病中，pCR获益仅限于PD-L1阳性的亚组（绝对改善+12.2%）；未观察到ERBB2阳性肿瘤的pCR获益。

– 在TNBC中，新辅助ICI的加入与pCR患者的无事件生存期（EFS）改善相关（HR 0.65；95% CI 0.42–1.00），以及残余疾病的患者（HR 0.77；95% CI 0.61–0.98）。相应的5年EFS估计值分别为：pCR患者使用ICI时为92.0%，不使用ICI时为88.0%；残余疾病患者使用ICI时为63.3%，不使用ICI时为56.1%。

– 新辅助ICI治疗期间，≥3级免疫相关不良事件（irAEs）发生在10.3%的患者中。

背景和临床负担

早期乳腺癌包括生物学上异质的肿瘤，对系统治疗的敏感性不同。三阴性乳腺癌（TNBC）具有更高的早期复发风险，历史上单独化疗的pCR率较低。在新辅助治疗后达到pCR是TNBC的强预后指标，用于指导辅助决策并预测长期结果。

免疫检查点阻断已改变了多种转移性癌症的治疗。多项随机试验探索了将ICIs整合到早期乳腺癌的（新）辅助治疗中，将PD-1/PD-L1抑制剂与多药化疗联合使用，以增强抗肿瘤免疫反应并提高pCR率。然而，试验结果因亚型和设计而异，导致关于哪些患者最受益以及新辅助使用是否转化为持久的生存获益存在不确定性。

研究设计和方法

这项系统评价和荟萃分析（Villacampa等，JAMA Oncology 2024）确定了截至2023年12月10日的随机对照试验（RCTs），这些试验将早期乳腺癌患者随机分配到ICI加（新）辅助化疗组或单独化疗组。共有9项RCT符合条件，共纳入5,114名患者，涵盖不同的分子亚型：2,097名TNBC，1,924名HR+/ERBB2-，1,115名ERBB2+肿瘤。

研究者进行了两种互补的分析方法：提取个体患者数据（IPD）荟萃分析和试验水平随机效应荟萃分析。主要结局包括pCR（ypT0/Tis ypN0）、按pCR状态分层的无事件生存期（EFS）和安全性（特别是≥3级免疫相关不良事件）。使用分层Cox比例风险模型估计风险比。

关键发现

总体pCR效果

在所包含的试验中，新辅助ICI联合化疗在选定亚组中增加了pCR率。效果因分子表型而异。

三阴性乳腺癌（TNBC）

– pCR：荟萃分析显示，在TNBC中，当ICIs加入新辅助化疗时，pCR有临床意义且统计学显著的增加。绝对改善率超过10%，且无论肿瘤PD-L1表达如何均观察到这一改善。

– EFS：重要的是，新辅助ICI与TNBC的EFS改善相关，无论是达到pCR的患者还是手术后有残余疾病的患者。对于pCR患者，EFS的风险比为0.65（95% CI 0.42–1.00），使用ICI时的5年EFS估计值为92.0%，不使用ICI时为88.0%。对于有残余疾病的患者，风险比为0.77（95% CI 0.61–0.98），使用ICI时的5年EFS估计值为63.3%，不使用ICI时为56.1%。

– 临床解释：pCR和残余疾病亚组中的生存获益表明，新辅助ICI可能改变疾病进程，而不仅仅是提高pCR率。这支持在适当选择的早期TNBC患者中采用新辅助策略。

HR+/ERBB2-肿瘤

– pCR：ICIs的加入仅在PD-L1阳性（PD-L1+）亚组中与pCR改善相关，绝对改善率为+12.2%。大多数HR+/ERBB2-肿瘤的免疫原性低于TNBC，获益仅限于有PD-L1表达证据的肿瘤。

– EFS：荟萃分析未在整体HR+/ERBB2-人群中显示一致的生存获益；获益似乎仅限于生物标志物定义的亚组，且仍处于探索阶段。

ERBB2阳性肿瘤

– pCR和生存：在ERBB2+肿瘤中，新辅助化疗中加入ICIs的pCR和生存获益在汇总分析中未观察到。缺乏获益可能反映了HER2定向疗法在此亚型中的主导疗效，以及ICIs在此环境中的增量价值较低。

辅助ICI使用

– 汇总分析表明，仅在术后辅助环境中使用ICIs时，EFS没有数值上的改善（所有检查亚组的风险比>1）。这一发现强调了ICI暴露时机（新辅助 vs 辅助）的重要性，并表明大部分获益是在ICI与化疗同时进行并在术前给药时获得的。

安全性

– 新辅助阶段的免疫相关毒性值得注意但通常可管理：接受ICIs的患者中有10.3%发生≥3级免疫相关不良事件。试验中报告的常见严重事件包括肝炎、结肠炎、内分泌病（如垂体炎、甲状腺炎），以及较少见的肺炎。必须权衡治疗中断、皮质类固醇需求和罕见的永久性后遗症与潜在获益之间的关系。

专家评论和解释

生物学合理性：TNBC倾向于具有更高数量的肿瘤浸润淋巴细胞、更高的基因组不稳定性以及更大的新抗原负荷，为ICI的改善反应提供了机制基础。观察到新辅助ICI即使在达到pCR的患者中也能改善EFS，可能反映了通过新辅助期间肿瘤抗原暴露引发适应性免疫反应，从而改善全身免疫监视或根除微转移灶。

生物标志物考虑：PD-L1表达在HR+/ERBB2-疾病中作为重要的富集生物标志物出现，但在本荟萃分析中不是TNBC获益的必要条件。然而，PD-L1检测和阈值在各试验中有所不同，限制了直接比较。正在研究的其他生物标志物包括基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）、肿瘤突变负荷、基因表达免疫特征和循环免疫标志物；这些可能有助于优化患者选择。

时机影响：新辅助与辅助使用的不同结果表明，新辅助ICI暴露期间肿瘤抗原的存在可能是诱导强大且持久的抗肿瘤免疫反应所必需的。在新辅助暴露后继续给予辅助ICI的试验使解释复杂化；像这样的汇总分析有所帮助，但不能完全替代头对头的随机比较。

荟萃分析和主要试验的局限性：试验间的异质性是一个主要的注意事项。差异包括ICI类型（PD-1 vs PD-L1）、化疗方案（蒽环类/紫杉烷的变化）、辅助ICI的使用、PD-L1检测和阈值、手术时机、EFS的定义和随访时间以及地理差异。一些生存分析仍不成熟。虽然IPD提取加强了分析，但汇总的试验水平异质性限制了亚组和交互测试的粒度。此外，绝对生存获益虽然有意义，但必须权衡免疫毒性、生活质量及经济成本。

临床实践影响：对于管理早期TNBC的临床医生，这些汇总数据强化了当前指南向高危疾病中整合新辅助帕博利珠单抗与多药化疗的转变，认识到需要仔细选择患者、基线时告知irAEs以及围手术期管理的协调。对于HR+/ERBB2-患者，如果考虑实验性ICI策略，PD-L1检测可能具有参考价值，但在试验外尚不支持常规使用。ERBB2+疾病应继续优先使用HER2定向的新辅助方案。

结论和研究重点

这项荟萃分析综合了随机证据，表明在新辅助化疗中加入ICIs可以提高TNBC的pCR和EFS，并增加PD-L1+ HR+/ERBB2-肿瘤的pCR，且具有可管理但显著的严重免疫毒性率。未显示ERBB2+肿瘤或仅在辅助环境中给予ICI的获益。

领域内的关键下一步包括：

– 前瞻性生物标志物驱动的细化，以识别最有可能获益的患者，同时避免其他人遭受毒性和成本。

– 更长时间的随访，以确认总体生存获益并描述晚期免疫学毒性及生活质量结果。

– 比较研究以定义最佳ICI药物、化疗方案和持续时间，并确定新辅助ICI后有残余疾病的患者是否需要额外的辅助免疫调节。

– 卫生经济学评估以量化成本效益并指导指南和支付方决策。

资金来源、ClinicalTrials.gov和利益冲突

资金来源和试验注册信息在主要试验和引用的系统评价中报告。纳入荟萃分析的个别RCT由学术团体和行业合作伙伴共同赞助；读者应查阅原始试验报告以获取详细信息、ClinicalTrials.gov标识符和披露的利益冲突。

参考文献

1. Villacampa G, Navarro V, Matikas A, 等. 新辅助免疫检查点抑制剂联合化疗在早期乳腺癌中的应用：系统评价和荟萃分析. JAMA Oncol. 2024 年 10 月 1 日；10(10):1331-1341. doi:10.1001/jamaoncol.2024.3456。

（有关详细的试验水平数据和试验标识符，请参阅JAMA Oncology荟萃分析中引用的主要RCT出版物。）