无诱因静脉血栓栓塞患者继续与停止口服抗凝治疗：目标试验模拟和证据综合

亮点

• 在无诱因VTE患者中，初始90天治疗后继续使用口服抗凝药（OACs）显著减少复发性VTE和死亡率，但增加主要出血风险。
• 延长OAC使用的净临床获益在不同持续时间类别、OAC类型（华法林、直接OACs）和真实世界临床环境中均保持稳健。
• 使用美国大型数据库进行的真实世界目标试验模拟支持个体化风险-获益评估，许多无诱因VTE患者适合延长抗凝治疗。
• 先前的随机对照试验和队列研究与当代发现一致，强调了对治疗持续时间进行细致临床决策的必要性。

背景

无诱因静脉血栓栓塞（VTE），即在没有可逆危险因素的情况下发生的VTE，由于其高复发风险及相关病死率和致残率，给临床带来了重大挑战。口服抗凝药（OACs），包括维生素K拮抗剂如华法林和直接口服抗凝药（DOACs），是VTE治疗的基石。标准初始治疗通常持续3至6个月。然而，鉴于复发性VTE与主要出血并发症之间的竞争风险，最佳抗凝持续时间仍存在争议。延长抗凝可能预防复发事件，但也使患者易发生出血，需要证据来指导以患者为中心的治疗决策。

近期观察数据结合对照试验为在常规临床实践中平衡这些风险提供了新的见解，特别是关于超过3个月的抗凝治疗。本综述综合了最新的证据，包括一项基于美国理赔数据的大规模目标试验模拟研究，并总结了早期具有里程碑意义的随机对照试验和队列分析，涉及OAC治疗的持续时间和安全性。

关键内容

关于OAC持续时间的循证发展和试验

2001年的Warfarin Optimal Duration Italian Trial是一项重要的随机对照试验，比较了3个月与12个月的华法林治疗在特发性深静脉血栓形成（DVT）患者中的效果。延长治疗在活动治疗期间减少了复发，但在停药后并未维持获益，两组之间的长期复发率相似（N Engl J Med 2001;345:165-9）。重要的是，延长抗凝与非致命性大出血风险增加相关，突显了无限期继续抗凝的困境。

认识到无诱因VTE具有特别高的复发风险，临床指南建议根据风险因素、出血风险和患者偏好做出个体化决策，是否进行无限期抗凝。相关队列研究，如纤维蛋白溶解参数评估，发现对复发事件的预测价值有限，强调了临床风险评估的重要性，而不仅仅是生物标志物（Thromb Haemost 2001;85:390-4）。

血栓形成倾向检测在实际应用中差异较大，最近来自意大利的大型注册数据显示，其对治疗选择或结果的影响有限，除了抗磷脂综合征等特定情况外，维生素K拮抗剂仍优于DOACs（Blood Transfus 2021;19:244-252）。DOACs因其更好的安全性和使用便利性，在实践中逐渐取代了华法林。

目标试验模拟研究：方法和发现（Lin等，BMJ 2025）

Lin等（2025年）进行了一项具有里程碑意义的美国研究，利用两个大型代表性数据集：Optum Clinformatics Data Mart和Medicare理赔数据。该研究包括30,554对新诊断为无诱因VTE并在事件发生后30天内开始OAC治疗（华法林或DOACs）且治疗≥90天的成年患者。患者被分为继续抗凝更长时间组和停止治疗组（定义为90天后30天内未续方）。

主要结局指标包括复发性VTE住院（有效性）和大出血（安全性）。次要结局指标包括复合净临床获益指标（复发性VTE和出血）和全因死亡率。按初始OAC治疗持续时间（从90天到≥1080天）进行了分层分析。

主要发现包括：

• 复发性VTE：继续OAC治疗具有强烈的保护作用，调整后的风险比（HR）为0.19（95% CI 0.13-0.29），表明与停药相比，复发风险降低了81%。
• 大出血：继续治疗增加了出血风险（HR 1.75，95% CI 1.52-2.02），证实了已知的权衡。
• 死亡率：继续抗凝的死亡率显著较低（HR 0.74，95% CI 0.69-0.79），这是一个新颖且临床上重要的观察结果。
• 净临床获益：尽管有出血风险，但复合结局仍然支持继续治疗（HR 0.39，95% CI 0.36-0.42），在不同OAC类型和治疗持续时间中保持一致。

这项在广泛真实世界人群中进行的全面分析，包括老年人（平均年龄73.9岁），表明延长抗凝通过减少潜在致命的复发性VTE和死亡率，尽管有出血风险，但仍具有显著的净获益。

不同类型抗凝药的比较见解和实际应用

Lin研究的亚组分析显示，华法林和直接OACs的净获益一致，提示类效应。这补充了早期注册数据（START2注册）中DOACs在血栓形成倾向患者中更常处方的情况，这些患者的安全性较好且依从性较高。

值得注意的是，尽管指南不鼓励进行血栓形成倾向检测，但其在实际应用中仍较为频繁，对治疗持续时间的影响有限，但在抗磷脂综合征中影响抗凝剂选择，特别是华法林占主导地位。

安全性考虑和出血风险评估

大出血仍然是延长抗凝的主要限制因素。Lin等的研究量化了继续治疗超过90天后大出血风险约增加1.75倍，相当于每1000人年绝对调整率差异+4.78。然而，由于复发性VTE和死亡率的显著降低，总体净临床获益仍然支持继续治疗。这突显了使用经过验证的评分和患者特定因素进行出血风险分层的重要性，以优化管理。

专家评论

总体而言，来自临床试验、注册研究和大规模队列模拟的不断发展的证据支持无诱因VTE患者在初始3个月治疗期后延长抗凝治疗，尤其是在低出血风险患者中。Lin等的目标试验模拟提供了一个高质量的观察性RCT设计模拟，使用大规模真实世界数据，扩展了适用范围并解决了先前样本量较小或选择人群的试验的局限性。

虽然延长治疗明显减少了复发性VTE和死亡率，但增加的出血风险需要个体化的风险评估。结合临床风险评分、患者偏好和全面的血栓形成倾向及出血评估仍然是关键。

向DOACs的转变提高了安全性和使用便利性，支持更长时间的治疗。然而，如抗磷脂综合征患者等亚组仍需要以华法林为主的个性化方法。

未解决的问题包括数年以上的最佳持续时间和生物标志物或影像学在复发风险分层中的作用。此外，患者依从性、成本效益和生活质量影响需要进一步研究。

结论

现有证据表明，对于无诱因VTE患者，继续口服抗凝治疗超过初始90天显著减少复发性血栓事件和死亡率，尽管出血风险增加，但总体临床获益显著。这种获益在不同抗凝类型和延长治疗持续时间中保持一致，得到强大的真实世界数据和临床试验证据的支持。仔细的患者选择和出血风险评估对于优化个体化治疗策略至关重要。未来研究应重点改进风险预测、优化根据患者风险特征定制的持续时间，并阐明新兴抗凝剂的影响。

参考文献

• Lin KJ, Kim DH, Singer DE, Zhang Y, Cervone A, Kehoe AR, Bykov K. 继续与停止无诱因静脉血栓栓塞的口服抗凝治疗：目标试验模拟. BMJ. 2025 Nov 12;391:e084380. doi: 10.1136/bmj-2025-084380. PMID: 41224478; PMCID: PMC12607009.
• Palareti G, et al. 特发性深静脉血栓形成的3个月与1年口服抗凝治疗. N Engl J Med. 2001 Jul 19;345(3):165-9. doi: 10.1056/NEJM200107193450302. PMID: 11463010.
• Martinelli I, et al. 复发性静脉血栓患者中的纤溶变量：前瞻性队列研究. Thromb Haemost. 2001 Mar;85(3):390-4. PMID: 11307802.
• Delluc A, et al. 意大利Start 2-注册中参与血栓症中心的实际临床环境中进行的血栓形成倾向检测. Blood Transfus. 2021 May;19(3):244-252. doi: 10.2450/2021.0262-20. PMID: 33539283.