荭草素作为治疗非酒精性脂肪肝病的多效药物：调节PI3K/Akt/mTOR、自噬和肠道微生物群

研究背景及疾病负担

非酒精性脂肪肝病（NAFLD），也称为代谢相关性脂肪肝病（MAFLD），是全球迅速增加的健康问题，与肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关。NAFLD的特点是在无显著饮酒的情况下肝脏脂肪过度积累，影响全球约25%的人口，并使个体易患进展性肝炎、纤维化、肝硬化和肝细胞癌。尽管其流行率高且致病性显著，但目前尚缺乏批准的药物治疗，迫切需要新的有效疗法。

从病理生理学角度看，NAFLD涉及复杂的机制，包括脂质代谢失调、氧化应激、炎症、线粒体功能障碍、自噬受损和肠道微生物群失衡。针对这些相互关联的途径的治疗策略有望改变疾病进程。

研究设计

两项最近的关键研究调查了荭草素（Linarin）的肝保护作用，这是一种常见的天然黄酮苷，具有已知的抗炎、抗氧化和肝保护特性，重点研究其对高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD和肝脂肪变性模型的作用机制。

第一项由Lv等人进行的研究探讨了荭草素通过调节PI3K/Akt/mTOR信号通路、自噬和肠道微生物群对NAFLD的影响。体外实验中，NAFLD模型使用了被油酸和棕榈酸刺激的AML12小鼠肝细胞来模拟脂质过载。体内实验中，C57BL/6J小鼠被喂食HFD以诱导慢性NAFLD。主要终点包括脂质积累（Oil Red O和H&E染色）、自噬标志物、炎症细胞因子水平和通过16S rRNA测序的肠道微生物群组成。

第二项由Xiao等人进行的研究调查了荭草素通过抑制磷酸二酯酶4D（PDE4D）并激活cAMP/PKA/CREB信号级联反应来改善HFD喂养的C57BL/6J小鼠的MAFLD特征的作用。给予不同剂量的荭草素（50和100 mg/kg），并在体外实验中使用暴露于油酸/棕榈酸的HepG2、AML12和小鼠原代肝细胞。测量结果包括肝甘油三酯含量、氧化应激标志物、胰岛素敏感性和肝功能参数。机制研究包括PDE4D活性和下游通路蛋白表达分析。

主要发现

荭草素调节PI3K/Akt/mTOR通路并增强自噬

Lv及其同事报告称，荭草素显著减少了AML12细胞和HFD诱导的小鼠肝脂肪变性中的细胞内脂质积累。这一效应与自噬上调有关，表现为LC3-II和Beclin-1增加，p62表达减少。机制研究表明，荭草素抑制了PI3K、Akt和mTOR的磷酸化，这些是自噬的负调控因子，从而激活自噬流以促进脂质清除。同时，荭草素通过降低TNF-α和IL-6等促炎细胞因子减轻了肝脏炎症反应。

恢复肠道微生物群平衡

肠道微生物群分析显示，荭草素逆转了HFD引起的失衡，通过减少与肥胖和代谢功能障碍相关的厚壁菌门和拟杆菌门的相对丰度。此外，有益菌属如阿克曼氏菌和双歧杆菌的增加可能有助于改善肠道屏障功能和全身代谢效应。

抑制PDE4D并激活cAMP/PKA/CREB通路

Xiao等人发现，荭草素通过抑制PDE4D，减少其降解cAMP的活性，从而发挥互补的、独特的肝保护机制。这提高了细胞内cAMP水平，激活了蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）通路，这是脂质代谢调节的关键。该通路的激活增强了GPX4的表达，促进抗氧化防御，减少活性氧（ROS）和脂质过氧化（MDA水平）。荭草素还增加了ATP产生和内源性抗氧化酶（GSH、CAT），减轻线粒体功能障碍和氧化应激。

在体内，接受荭草素治疗的小鼠体重增长减少，肝脂肪积累减少，胰岛素敏感性改善，肝酶水平（ALT/AST）恢复正常，表明代谢改善。

专家评论

新兴证据支持荭草素作为一种多效药物，能够针对NAFLD的主要病理生理轴。这两项强有力的体内外研究结果的汇聚突出了双重机制：通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路调节自噬/炎症，并通过抑制PDE4D和激活cAMP/PKA/CREB信号通路增强脂质代谢和氧化抵抗力。

重要的是，这些研究强调了肠道微生物群作为NAFLD发病机制和治疗反应的可调节贡献者的关键作用，而荭草素展示了纠正失衡的能力。

虽然这些临床前研究结果令人鼓舞，但临床转化仍需谨慎。剂量确定、药代动力学、长期安全性和在不同人群中的有效性仍有待确立。此外，与现有代谢和肝病药物的相互作用也需要研究。尽管如此，像荭草素这样的上游干预基本信号和代谢通路的疗法可能比症状导向的治疗具有更好的疾病修饰潜力。

结论

荭草素通过多靶点作用成为NAFLD干预的有前景候选药物：通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路促进自噬和减少炎症，恢复肠道微生物群稳态，并通过抑制PDE4D和激活cAMP/PKA/CREB通路增强脂质代谢和抗氧化能力。这些机制见解为未来临床研究和开发荭草素及相关黄酮类化合物作为自然、耐受良好的治疗选择铺平了道路，以应对日益增长的脂肪肝疾病负担。

正在进行的研究应重点关注详细的药理学、严格的临床试验和配方策略以优化生物利用度。将肠道微生物组调节与细胞内信号校正相结合，预示着代谢性肝病管理的综合方法。

参考文献

Lv M, Zhai Y, Yu H, Cheng J, Wei Y, Zhang Y, Zhang Y, Feng H. 荭草素通过调节PI3K/Akt/mTOR通路、自噬和肠道微生物群缓解高脂饮食诱导的NAFLD。Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2025年10月；1870(7):159666。doi: 10.1016/j.bbalip.2025.159666 IF: 3.3 Q2 B2

Xiao Y, Wang J, Zhang H, Yang X, Zhou J, Zhou Y, Liu S, Liu M, Wang Y, Wang Y, Liao Q, Hou M, Hao Y, Liu S, Luo Z, Zhang S, Yu J, Yu L, Zhou L, Li Y, Li G. 荭草素通过抑制PDE4D并激活cAMP/PKA/CREB通路缓解高脂饮食诱导的肝脂肪变性。Free Radic Biol Med. 2025年7月23日；239:116-129。doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2025.07.030。Epub提前出版。PMID: 40712988 IF: 8.2 Q1 B2。