Sacubitril-Valsartan 在乳腺癌治疗期间的心脏保护：PRADA II 试验的见解

亮点

• PRADA II 试验研究了 Sacubitril-Valsartan 在预防蒽环类药物为基础的乳腺癌治疗引起的心脏功能障碍方面的作用。
• 在 18 个月内，Sacubitril-Valsartan 组与安慰剂组在左心室射血分数（LVEF）下降方面没有统计学显著差异。
• 左心室整体纵向应变（GLS）在 Sacubitril-Valsartan 组得到维持，而对照组则逐渐下降。
• Sacubitril-Valsartan 组的心肌肌钙蛋白 I 和 NT-proBNP 生物标志物升高幅度较低，表明心肌损伤和压力减少。

研究背景和疾病负担

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，含蒽环类药物的化疗仍然是辅助治疗方案的核心。尽管其疗效显著，但蒽环类药物的使用因剂量依赖性的心脏毒性而受到限制，表现为心肌损伤和随后的心脏功能障碍。这种心脏毒性增加了心力衰竭的风险，通常需要减少或停止可能治愈的癌症治疗，从而影响总体生存率。

用于 HER2 阳性乳腺癌的曲妥珠单抗进一步增加了心脏毒性的风险。当前的心脏保护策略效果不佳。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），特别是 Sacubitril-Valsartan，在通过调节神经激素途径和增强利钠肽作用来治疗射血分数降低的心力衰竭方面表现出有效性。然而，其在预防癌症治疗相关心脏功能障碍方面的潜力尚不清楚。PRADA II 试验旨在解决这一未满足的临床需求，评估在开始蒽环类药物治疗时同时使用 Sacubitril-Valsartan 的预防作用。

研究设计

PRADA II 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组多中心研究，在挪威的四个学术心血管中心进行。

共有 138 名早期乳腺癌患者，符合条件接受含蒽环类药物的化疗，按 1:1 的比例随机分配接受 Sacubitril-Valsartan 或匹配的安慰剂。研究药物逐渐增加至目标剂量 97/103 mg 每日两次，并与癌症治疗同时进行，持续 18 个月。

主要终点是从基线（化疗前）到 18 个月后的左心室射血分数（LVEF）绝对变化，使用心血管磁共振成像（CMR）测量。

次要终点包括超声心动图整体纵向应变（GLS）的变化、循环心脏生物标志物（心肌肌钙蛋白 I 和 N 末端 B 型利钠肽前体 [NT-proBNP]）的变化以及安全性评估。

关键发现

基线特征在各组之间平衡，平均年龄为 54 岁。

主要结果：
在 18 个月内，安慰剂组的 LVEF 平均下降 2.2 个百分点（95% CI, 1.1 至 3.3），而 Sacubitril-Valsartan 组的下降幅度较小且不显著，为 1.1 个百分点（95% CI, -0.01 至 2.2）。两组之间的差异 1.1 个百分点无统计学意义（95% CI, -0.4 至 2.7；P=0.16）。

次要结果：
Sacubitril-Valsartan 组的 GLS 值保持正常，从基线变化不大（-0.32, 95% CI, -0.80 至 0.15）。相比之下，安慰剂组的 GLS 逐渐下降（0.53, 95% CI, 0.05 至 1.00），表明亚临床心肌功能恶化。两组之间的差异具有统计学意义（-0.85, 95% CI, -1.52 至 -0.18），表明 Sacubitril-Valsartan 有助于维持心肌变形。

关于心脏生物标志物，与 Sacubitril-Valsartan 组相比，安慰剂组的 NT-proBNP 和心肌肌钙蛋白 I 浓度显著增加。NT-proBNP 的对数差异为 0.303（95% CI, 0.0547 至 0.552），心肌肌钙蛋白 I 的对数差异为 0.534（95% CI, 0.114 至 0.954），这与安慰剂组更大的心肌损伤和压力一致。

安全性和耐受性：
Sacubitril-Valsartan 通常耐受良好。不良事件与其已知的安全性特征一致，未发现新的安全性信号。

专家评论

PRADA II 试验为 Sacubitril-Valsartan 在心脏毒性化疗期间的心脏保护潜力提供了重要见解。尽管这种 ARNI 没有显著预防观察到的轻微 LVEF 下降，但 GLS 的维持和生物标志物升高的减弱表明 Sacubitril-Valsartan 可能减轻亚临床心脏损伤。

GLS 被认为是早期心肌功能障碍的敏感指标，先于明显的 LVEF 变化。积极的 GLS 结果与生物标志物数据一致，强化了心肌保护的概念。

几个因素可能解释主要结果的发现，包括心脏毒性的相对小效应量、样本量限制以及研究人群的基线心脏健康状况。

值得注意的是，LVEF 保护的缺乏并不排除临床益处，因为即使心肌应变和损伤标志物的小幅改善也可能转化为长期心脏结局的改善。需要更大规模、随访时间更长的研究来确认这些发现并阐明临床意义。

当前的临床指南强调在蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗期间进行严格的心脏监测，但并未特别推荐使用 ARNI 进行心脏保护。如果 PRADA II 数据得到证实，可能会指导未来的指南更新。

结论

含蒽环类药物的辅助乳腺癌治疗与左心室收缩功能的轻微但可测量的下降有关。PRADA II 试验表明，Sacubitril-Valsartan 与化疗同时使用 18 个月，未能显著减缓这种 LVEF 下降。然而，Sacubitril-Valsartan 对心肌功能和损伤的敏感测量指标（如整体纵向应变和心脏生物标志物）产生了有利影响。

这些发现表明，Sacubitril-Valsartan 在癌症治疗早期心脏保护中具有潜在作用，强调了进一步研究以探索其对心脏结局和临床实践的长期影响的必要性。

临床医生应继续对接受心脏毒性化疗的患者进行严格的心脏监测，并考虑心脏保护策略的最新证据。

参考文献

1. Omland T, Heck SL, Holte E, Mecinaj Lilleaasen A, Gynnild MN, Fagerland MW, Vinje-Jakobsen V, Næs AL, Blix ES, Larsen AI, Geisler J, Gulati G, Wethal T. Sacubitril-Valsartan and Prevention of Cardiac Dysfunction During Adjuvant Breast Cancer Therapy: The PRADA II Randomized Clinical Trial. Circulation. 2025 Aug 29. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.076616. Epub ahead of print. PMID: 40884047.

2. Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, Carver J, Constine LS, Denduluri N, et al. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. 2017 Feb 10;35(8):893-911.

3. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden-Masley C, Ashfield M, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020 Dec;22(12):1945-1960.