亮点
– 16个已知癌症易感基因中的罕见致病性变异（RPVs）增加了单发和多发原发性癌症的风险。
– 这项大型基于人群的研究使用了超过18万名英国生物银行参与者的全外显子组测序数据。
– 携带RPVs的个体患癌症的风险显著增加，尤其是多发癌症诊断的风险。
– 结果强调了多基因面板检测在家族或临床确认病例之外的临床应用价值。
研究背景与疾病负担
癌症是全球主要的致病和死亡原因。虽然常见遗传变异对癌症易感性有贡献，但癌症易感基因中的罕见致病性变异通常会显著增加个体的癌症风险。传统上，关于这些RPVs的知识主要来自家族或临床确认的队列，这些人群容易受到确定性和选择性偏差的影响。这些偏差可能限制风险估计的普遍性和准确性以及变异渗透率的理解。
此外，携带致病性变异的个体可能会发展出多发原发性癌症，这是一种临床上重要但研究较少的表型。了解RPVs与一般人群中单发和多发癌症诊断的关联可以为筛查策略、遗传咨询和临床管理提供信息。
研究设计
这项遗传关联研究利用了英国生物银行——一个大型基于英国人群的队列——的全外显子组测序数据。参与者年龄在40至69岁之间，于2006年至2010年间招募，2020年发布的20万基因组全外显子组测序数据提供了高分辨率的遗传数据。
分析集中在183,627名白人参与者，选择这一群体是因为样本量足够大，并尽量减少不同种族群体间的人群分层带来的混杂因素。通过医院住院记录、癌症登记处和死亡登记处，直至2024年3月，识别出在生物银行注册前或后被诊断为任何癌症的参与者。
分析了96个先前涉及的癌症易感基因的遗传变异。采用了两种统计方法：一种稳健的最优序列核关联检验确定了统计显著性，而Firth逻辑回归估计了比值比（ORs）和95%置信区间（CIs），以量化关联。
关键发现
在183,627名参与者中，25,824人至少有一个确诊的癌症：23,704人（91.8%）有一个单发癌症诊断，2,130人（8.2%）有两个或更多原发性癌症。癌症诊断的中位年龄为62岁，而无癌症者为57岁。
16个癌症易感基因的遗传变异与11种选定癌症类型（膀胱、乳腺、中枢神经系统、结直肠、肺、黑色素瘤、卵巢、胰腺、前列腺、肾、甲状腺）中的一种或多种显著相关。这些基因包括ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDKN2A、CHEK2、HOXB13、MITF、MLH1、MSH2、MSH6、NF1、PALB2、RAD51C和RAD51D。
这些基因中至少一个存在RPV的个体患至少一个癌症诊断的几率几乎翻倍（OR 1.87；95% CI，1.76-1.98）。重要的是，多发原发性癌症的几率在变异携带者中更高（OR 2.56；95% CI，2.18-2.99）。在单发癌症患者中，携带频率为6.28%，而在多发诊断患者中上升至8.36%。
这表明，这些易感基因中的RPVs不仅与更高的癌症发生风险相关，还预示着多个独立癌症的发生。这些发现与家族队列研究中的现有知识一致并扩展了这些知识，突显了这些关联的稳健性。
专家评论
这项研究表明，在未选择的人群中，多基因面板检测具有临床意义，特别是在多发原发性癌症患者中。鉴于多发癌症的比值比更高，遗传检测策略和咨询应考虑这些发现，以个性化癌症风险评估和监测。
然而，该研究仅限于白人参与者，突显了在不同种族群体中进行大规模遗传研究的迫切需要，因为遗传结构和变异渗透率可能因祖先而异。此外，尽管关联性强，绝对风险量化和特定变异的渗透率仍需进一步研究，以优化临床指南。
这些易感基因在DNA修复、细胞周期调节和肿瘤抑制中的作用支持了其生物学合理性，与多器官肿瘤易感性一致。
结论
这项大型基于人群的遗传关联研究证明，16个已知癌症易感基因中的罕见致病性变异显著增加了单发和多发原发性癌症诊断的风险。这些发现超越了家族研究，减轻了确定性偏差的影响，并为在癌症患者中，特别是多发原发性恶性肿瘤患者中使用多基因面板检测提供了强有力的依据。
未来研究应关注不同人群、长期随访和多基因风险评分及环境因素的整合，以增强个性化癌症风险预测和预防策略。
参考文献
Shevach JW, Xu J, Snyder N, Wei J, Shi Z, Tran H, Zheng SL, Beebe-Dimmer JL, Cooney KA. 已知癌症易感基因在单发和多发癌症诊断中的作用. JAMA Oncol. 2025 Aug 28:e252879. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.2879. Epub ahead of print. PMID: 40875208; PMCID: PMC12395360.
