远程缺血预处理在心脏和脑缺血保护中的研究进展

亮点

• 远程缺血预处理（RIPC）在心脏手术中显示出器官保护效果，特别是在特定人群中显著减少急性肾损伤和心肌损伤。
• 在急性缺血性卒中中，RIPC在改善功能结局方面显示出前景，尤其是在中度卒中和大动脉粥样硬化亚型中，尽管不同研究的结果存在差异。
• 机制研究表明，红细胞聚集、缺氧诱导因子以及包括HIF-1α、Akt、STAT和eNOS在内的保护信号通路的调节是关键贡献者。
• 尽管RIPC安全可行，但将其转化为一致的临床益处仍具有挑战性，需要进一步的大规模、设计良好的试验。

背景

缺血性心脏病和脑血管疾病仍然是全球致病率和死亡率的主要原因。缺血再灌注损伤（IRI）对心肌梗死、卒中和外科干预的结果产生不利影响。远程缺血预处理（RIPC），通过在远端组织（通常是肢体）进行短暂、重复的缺血再灌注周期，作为一种非侵入性的策略，引起了人们的兴趣，可以提供系统性的IRI保护。理解不断发展的证据基础，特别是来自严格的临床试验和机制研究的证据，对于将RIPC转化为临床实践以保护心脏和脑缺血至关重要。

主要内容

心脏缺血证据的时间发展

2000年代中期的早期随机对照试验（RCTs）显示，RIPC在儿科心脏手术中通过四次肢体缺血再灌注循环减少了术后肌钙蛋白I释放和正性肌力药物需求（Cheung等，2006）。随后，RIPC在成人选择性开放腹主动脉瘤修复术中显示出减少术后心肌损伤和肾功能损害的效果（Hausenloy等，2007）。然而，在成人冠状动脉旁路移植术（CABG）手术中的发现不一致；大型RCT未能显示肌钙蛋白释放或肾/肺结局的有意义减少（Meybohm等，2010）。

最近的研究表明，心脏手术前24小时给予延迟RIPC在高危患者中显著减少了急性肾损伤（AKI）的发生（Xiang等，2024）。这与关注急性RIPC时机的试验形成对比，提示存在不同的保护窗口和机制。一项多中心RCT证实，围手术期RIPC可减少AKI发生率、肾替代治疗需求和重症监护利用（Zarbock等，2015）。这些发现强调了RIPC在除心肌缺血外的围手术期器官保护潜力。

脑缺血和卒中的证据

临床前和早期临床研究建议RIPC具有神经保护作用，并在急性缺血性卒中人群中进行了测试。如RECAST试验（England等，2017）所示，RIPC安全可行，可能通过调节热休克蛋白27（HSP27）来改善神经学结局。

更大的RICAMIS试验（Zhao等，2022）包括1893名中度缺血性卒中患者，结果显示辅助RIPC显著增加了90天时的优秀功能结局（改良Rankin量表0-1），且安全性良好。事后分析表明，大动脉粥样硬化（LAA）亚型患者特别受益（Lin等，2023），提示卒中病因影响RIPC疗效。

相反，RESIST试验（Kirkham等，2023）涉及院前启动并在急性卒中患者中持续至7天的RIPC，未能显著改善90天的功能结局。这种异质性突显了调整RIPC方案、患者选择和时机的挑战。

一项专注于红细胞（RBC）生理学的研究发现，RIPC减少了急性缺血性卒中患者的红细胞聚集速率，而未改变RBC变形性或一氧化氮水平，提示一种有助于改善微循环的血液流变学机制（Kirkham等，2025）。

额外的研究评估了远程缺血后处理（在静脉溶栓过程中同时进行缺血周期）的效果，发现总体临床结局无显著差异，但在高级MRI分析中检测到即刻神经保护组织效应（Hougaard等，2014）。

机制和转化见解

在法洛四联症修复手术中，RIPC通过调节缺氧诱导因子（HIF-1α）和下游信号级联反应（包括磷酸化Akt、STAT3/5和内皮一氧化氮合酶（eNOS））减轻了心肌缺血再灌注损伤，减少线粒体空泡化并改善生化标志物，与较短的ICU停留时间和通气时间相关（He等，2018）。

系统炎症反应、血液流变学（如红细胞聚集）和保护蛋白（如HSP27）的调节被认为是机制。这些发现支持RIPC参与多器官系统保护途径的观点，而不仅仅是局部缺血刺激。

安全性和耐受性

在试验中，RIPC程序通常涉及3-5个5分钟缺血/5分钟再灌注周期，使用血压袖带进行，耐受性良好，不良反应最小，如轻度肢体不适或紫癜。严重不良事件在RIPC组和对照组之间相当。

专家评论

目前的证据表明，RIPC作为保护心脏和脑组织免受缺血再灌注损伤的廉价、非侵入性辅助手段具有潜在价值，特别是在围手术期设置和中度缺血性卒中中。报告的疗效差异可能反映了时机（急性与延迟条件）、患者选择（卒中亚型或手术风险）、协议标准化和结局措施的差异。

指南观点保持谨慎，因为存在异质性和需要在更大、设计良好的试验中复制。从机制上讲，内皮细胞、红细胞、线粒体和分子信号通路的参与提供了生物学上的合理性。进一步探索生物标志物以预测应答者和优化条件方案是必要的。

在最大化保护效果和急性设置中的实际可行性之间取得平衡至关重要。此外，将RIPC与再灌注疗法（如溶栓、经皮冠状动脉介入治疗）结合可能会增强益处，但需要精心设计的试验。

结论

远程缺血预处理已从临床前的希望发展到心脏和脑缺血的多个临床疗效信号。它在选定的心脏手术人群中一致显示出肾脏和心肌保护作用，并在急性中度缺血性卒中，尤其是LAA亚型中显示出有希望的神经保护作用。机制见解揭示了系统性血液流变学和分子信号通路的调节。尽管在某些卒中和心脏设置中结果不一致，RIPC仍是一种安全、成本效益高的干预措施，值得进一步研究，优化方案、整合生物标志物和针对患者分层以实现其全部临床潜力。

参考文献

• Cheung MMH et al. RIPC in children undergoing congenital heart surgery. J Am Coll Cardiol. 2006;47(11):2277-82. PMID: 16750696 IF: 22.3 Q1 B1
• Hausenloy DJ et al. RIPC reduces perioperative myocardial and renal injury after elective abdominal aortic aneurysm repair: a RCT. Circulation. 2007;116(11 Suppl):I98-105. PMID: 17846333 IF: 38.6 Q1 B1
• Meybohm P et al. RIPC in human coronary bypass surgery: from promise to disappointment? Circulation. 2010;122(11 Suppl):S53-9. PMID: 20837926
• Zarbock A et al. RIPC reduces AKI in cardiac surgery: a RCT. JAMA. 2015;313(21):2133-41. PMID: 26024502
• Xiang B et al. Delayed RIPC reduces AKI in cardiac surgery patients: a RCT. Circulation. 2024;150(17):1366-76. PMID: 39319450
• Hougaard KD et al. Remote ischemic perconditioning adjunct to thrombolysis in acute ischemic stroke: RCT. Stroke. 2014;45(1):159-67. PMID: 24203849
• England TJ et al. RECAST trial: RIPC after acute ischemic stroke. Stroke. 2017;48(5):1412-5. PMID: 28265014
• Zhao J et al. RICAMIS RCT: RIPC improves neurological function in moderate acute ischemic stroke. JAMA. 2022;328(7):627-636. PMID: 35972485
• Lin R et al. Post-hoc RICAMIS analysis: RIPC benefits LAA subtype ischemic stroke. Stroke. 2023;54(12):3165-3168. PMID: 37850359
• Kirkham FD et al. RESIST trial: prehospital and in-hospital RIC in acute stroke. JAMA. 2023;330(13):1236-46. PMID: 37787796
• He Y et al. Cardiac protective effects of RIPC in children undergoing tetralogy of Fallot repair. Eur Heart J. 2018;39(12):1028-37. PMID: 28329231
• Kirkham FD et al. RIC effect on red blood cell function in acute ischemic stroke. Stroke. 2025;56(3):603-612. PMID: 39882626