肝细胞癌中代谢重编程的解耦：JOSD1-PGAM1 泛素化-乳酰化开关

亮点

• 鉴定出 JOSD1 是在肝细胞癌 (HCC) 中过表达的关键去泛素化酶，与不良临床预后相关。
• JOSD1-AARS1 轴调控糖酵解酶 PGAM1 第 251 位赖氨酸残基上的特定“泛素化-乳酰化”串扰。
• JOSD1 升高稳定 PGAM1 并增强其酶活性，导致大量乳酸积累和 CD8+ T 细胞耗竭。
• 通过肝脏特异性递送系统靶向 JOSD1 可与抗 PD-1 治疗协同作用，克服 HCC 模型中的免疫耐药性。

背景

肝细胞癌 (HCC) 仍然是一个全球性的健康挑战，其特征是高复发率和晚期患者有限的治疗选择。HCC 的一个定义特征是代谢重编程，主要是“瓦博格效应”，即即使在有氧条件下，癌细胞也优先进行糖酵解而不是氧化磷酸化。这种代谢转变不仅促进了快速增殖，还通过乳酸等代谢副产品的积累改变了肿瘤微环境 (TME)。

分子生物学的最新进展突显了翻译后修饰 (PTMs) 在调节代谢酶中的重要性。尽管泛素化和磷酸化已得到广泛研究，但像赖氨酸乳酰化 (Kla) 这样的新修饰已成为细胞代谢和蛋白质功能之间的关键联系。然而，不同 PTMs 之间串扰的精确机制——特别是去泛素化酶如何影响非蛋白水解修饰如乳酰化——直到 JOSD1-AARS1-PGAM1 轴的发现才得以阐明。

主要内容

鉴定 JOSD1 为 HCC 中的糖酵解驱动因子

研究人员整合了来自患者队列和 HCC 细胞系的多组学数据，鉴定出含有 Josephine 结构域的 1 (JOSD1) 是恶性肝组织中显著上调的基因。JOSD1 高表达不仅是疾病的标志物，还是功能性驱动因子；其过表达与晚期 TNM 分期、较短的总生存期和独特的糖酵解基因表达谱型显著相关。体外实验表明，JOSD1 敲低显著减少葡萄糖消耗和乳酸产生，有效减缓 HCC 细胞的“代谢引擎”。

机制洞察：泛素化-乳酰化开关

JOSD1 致癌功能的核心在于其与 3-磷酸甘油酸变位酶 1 (PGAM1) 的相互作用，PGAM1 是糖酵解途径中的关键酶，负责将 3-磷酸甘油酸转化为 2-磷酸甘油酸。该研究阐明了涉及 JOSD1-AARS1 轴的复杂调控机制：

• K251 位点： PGAM1 第 251 位赖氨酸残基 (K251) 是不同 PTMs 的竞争位点。在正常生理条件下，K251 易被泛素化，标记 PGAM1 进行蛋白酶体降解。
• 去泛素化功能： JOSD1 作为去泛素化酶，去除 PGAM1 上的泛素链，防止其降解并增加其蛋白稳定性。
• 乳酰化协同： 一旦被 JOSD1 稳定，PGAM1 成为丙氨酰-tRNA 合成酶 1 (AARS1) 的底物，在同一 K251 位点进行乳酰化。这种乳酰化进一步增强了 PGAM1 的酶活性，形成前馈环，加速糖酵解通量。

代谢抑制免疫反应

这项研究中最具临床意义的发现之一是 JOSD1 驱动的代谢与免疫逃逸之间的联系。PGAM1 活性增强导致过多的细胞外乳酸。TME 中高乳酸浓度已被证明抑制 CD8+ T 细胞的浸润和细胞毒性功能。通过测量 HCC 组织中的免疫细胞谱型，研究人员发现高 JOSD1 水平与功能性 CD8+ T 细胞密度呈负相关，表明 JOSD1 介导的代谢重编程创造了“免疫冷”环境。

治疗潜力及与抗 PD-1 的协同作用

该研究探讨了 JOSD1 抑制的转化潜力。使用肝脏靶向递送系统（如纳米颗粒封装的 siRNAs 或小分子抑制剂），研究人员观察到原位 HCC 小鼠模型中肿瘤体积显著减少。更重要的是，当与抗 PD-1 抗体联合使用时，JOSD1 抑制使肿瘤对免疫治疗敏感。JOSD1 阻断后乳酸水平下降“重新激活”了 TME，恢复了 T 细胞活性，并延长了此前对检查点抑制剂耐药的小动物模型的生存期。

专家评论

JOSD1-AARS1-PGAM1 轴的发现代表了我们对“PTM 串扰”理解的重大飞跃。多年来，研究人员主要将泛素化视为蛋白质的“死亡标签”。本研究表明，像 JOSD1 这样的去泛素化酶不仅仅阻止降解，还可以作为分子开关，为其他激活修饰如乳酰化做准备。从临床角度来看，这提供了一个双重打击的机会：通过靶向 JOSD1，我们可以同时削弱肿瘤的能量供应并拆除其免疫屏蔽的乳酸屏障。

然而，仍存在若干挑战。必须严格测试 JOSD1 抑制剂的特异性，以避免对健康肝组织或其他器官产生脱靶效应。此外，虽然小鼠模型前景光明，但人类 HCC 代谢的异质性意味着 JOSD1 可能仅在特定亚群患者中为主要驱动因素。未来的临床试验可能需要基于生物标志物的患者选择。

结论

JOSD1 是 HCC 中代谢重编程的关键上游调节因子，通过 PGAM1 上的新型泛素化-乳酰化开关发挥作用。这一机制不仅促进肿瘤生长，还通过改变 TME 的代谢景观促进免疫逃逸。靶向 JOSD1，尤其是与现代免疫疗法如抗 PD-1 联合使用，为改善具有侵袭性和糖酵解特征的 HCC 患者的预后提供了强有力的治疗策略。未来的研究应集中在优化 JOSD1 抑制剂并验证 K251 乳酰化作为治疗反应预测生物标志物的有效性。

参考文献

• Li Q, et al. JOSD1 drives hepatocellular carcinoma malignancy by modulating the ubiquitination-lactylation switch on PGAM1. Gut. 2026-04-28. PMID: 42049490.
• Zhang D, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-580.
• Heiden MGV, et al. Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation. Science. 2009;324(5930):1029-1033.