Vepdegestrant：一种用于晚期ER+/HER2-乳腺癌的下一代口服PROTAC ER降解剂——VERITAC-2研究结果及临床意义

亮点

• Vepdegestrant是一种首创的口服PROTAC ER降解剂，在ESR1突变的晚期乳腺癌中显示出优于氟维司群的疗效。
• 在ESR1突变患者中，vepdegestrant使中位无进展生存期翻倍，相比之下，氟维司群的中位无进展生存期为2.1个月。
• 临床前研究表明，vepdegestrant能有效降解ER，抑制肿瘤生长，并与CDK4/6和PI3K/mTOR抑制剂具有协同作用。
• 安全性可管理；虽然3级及以上不良事件的发生率高于氟维司群，但停药率较低。

研究背景及疾病负担

雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌构成了绝经后女性大多数激素驱动的转移性乳腺癌。尽管内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂取得了进展，但耐药性——通常由ESR1突变驱动——仍然是一个主要的临床挑战，导致疾病进展和治疗选择有限。氟维司群是一种选择性ER降解剂（SERD），一直是内分泌耐药疾病的治疗标准，但其疗效有限，尤其是在ESR1突变和先前使用CDK4/6抑制剂的情况下，且其肌肉注射给药方式存在实际限制。因此，需要更有效的、可口服的ER降解剂来克服野生型和突变型ER驱动的耐药机制。

研究设计

VERITAC-2试验是一项3期、开放标签、随机研究，评估了新型口服蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）ER降解剂vepdegestrant与氟维司群在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。符合条件的患者之前接受过一线CDK4/6抑制剂加一或两线内分泌治疗。按1:1比例随机分配患者，并根据ESR1突变状态和内脏疾病存在情况进行分层。患者接受每日一次口服200毫克vepdegestrant或每四周一次肌肉注射500毫克氟维司群（按标准方案）。主要终点是由盲法独立中央审查评估的无进展生存期（PFS），包括ESR1突变亚组和总体人群。还评估了安全性和耐受性。

关键发现

疗效
在624名随机分组的患者中（313名接受vepdegestrant，311名接受氟维司群），有270名检测出ESR1突变。在这个亚组中，vepdegestrant的中位PFS为5.0个月（95% CI, 3.7–7.4），而氟维司群为2.1个月（95% CI, 1.9–3.5）（风险比[HR]，0.58；95% CI, 0.43–0.78；P<0.001）。在意向治疗人群中，vepdegestrant的中位PFS为3.8个月（95% CI, 3.7–5.3），而氟维司群为3.6个月（95% CI, 2.6–4.0）（HR, 0.83；95% CI, 0.69–1.01；P=0.07），未达到统计学显著性。

临床前数据
Vepdegestrant对野生型和突变型ER蛋白的降解率均≥90%，显著抑制ER依赖性乳腺癌细胞增殖。在MCF7异种移植模型中，肿瘤生长抑制率（TGI）为87–123%——优于氟维司群（31–80% TGI）。在激素非依赖性、ESR1突变（Y537S）的患者来源异种移植（PDX）模型中，vepdegestrant诱导肿瘤消退，并在对帕博西尼耐药的模型中保持疗效。值得注意的是，vepdegestrant与CDK4/6抑制剂（帕博西尼、阿贝西利、瑞波西利）、mTOR抑制剂（依维莫司）和PI3K抑制剂（阿培利司、伊纳沃利司）联用时表现出协同抗肿瘤效果。

安全性
3级或以上不良事件发生率为23.4%（vepdegestrant组）和17.6%（氟维司群组）。因不良事件停药的情况较少见（vepdegestrant组为2.9%；氟维司群组为0.7%）。常见的不良事件与已知的内分泌治疗安全性一致，包括胃肠道症状、疲劳和血细胞减少；未出现新的安全性信号。

专家评论

VERITAC-2数据标志着内分泌耐药性ER+/HER2-晚期乳腺癌管理的重要进展，尤其是对于携带ESR1突变的患者——这一亚组历史上从可用的SERDs中获益有限。显著改善的PFS和与关键通路抑制剂的强效临床前协同作用使vepdegestrant成为一种有前景的、可口服的氟维司群替代品。然而，总体人群缺乏显著获益强调了内分泌耐药机制的异质性，并凸显了基于生物标志物的治疗的重要性。可管理的安全性和口服给药进一步提高了临床实用性，特别是对于寻求侵入性较小治疗方案的患者。

然而，仍有许多问题有待解决。虽然在ESR1突变病例中绝对PFS获益具有统计学意义，但幅度较为有限，且长期结局如总生存期和生活质量尚未完全明确。与其他新兴口服SERDs和PROTACs的跨试验比较以及真实世界数据将是确定其治疗地位的关键。正在进行的试验正在调查vepdegestrant与靶向药物联合应用以及在早期疾病环境中的应用，令人期待。

结论

Vepdegestrant为携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了重要进展，相比氟维司群提供了更长的无进展生存期和有利的口服给药方案。尽管其获益似乎仅限于分子定义的亚组，但该药物在未来组合策略和个性化内分泌治疗中具有潜力。进一步的研究对于明确其长期影响、最佳序贯治疗和整合到标准护理中至关重要。

参考文献

1. Campone M, De Laurentiis M, Jhaveri K, 等. Vepdegestrant，一种PROTAC雌激素受体降解剂，在晚期乳腺癌中的应用. N Engl J Med. 2025;393(6):556-568. doi:10.1056/NEJMoa2505725
2. Gough SM, Flanagan JJ, Teh J, 等. 口服雌激素受体PROTAC Vepdegestrant (ARV-471)作为单药治疗以及与CDK4/6或PI3K/mTOR通路抑制剂联合治疗在临床前ER+乳腺癌模型中的高疗效. Clin Cancer Res. 2024;30(16):3549-3563. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-3465