中老年低睾酮男性睾酮治疗：平衡临床获益与风险

要点

• 睾酮治疗可适度改善老年低睾酮男性的性功能，纠正贫血，并增加骨密度。
• 风险包括静脉血栓栓塞、临床骨折和心房颤动；试验至今未观察到主要心血管事件或前列腺癌显著增加。
• 治疗应仅限于睾酮水平明确偏低且在详细诊断后仍有持续症状的男性。

研究背景与疾病负担

年龄相关性低睾酮症以血清睾酮减少和诸如性欲减退、贫血、疲劳和肌肉质量丧失等症状为特征，在老年人群中越来越常见。尽管睾酮替代疗法（TRT）已获FDA批准用于经典低睾酮症（垂体或睾丸疾病），目前接受TRT治疗的大多数男性为老年人，其睾酮水平仅为轻度至中度降低，且症状不特异，与正常衰老或慢性疾病重叠。这引发了关于该人群中TRT真正效益-风险平衡的争论，特别是考虑到心血管、血栓形成和前列腺相关不良事件的担忧。

研究设计

TRT的证据基础包括一系列随机、安慰剂对照试验（RCTs），最著名的包括睾酮试验（TTrials）、TRAVERSE心血管结局试验和T4DM糖尿病预防研究。

• TTrials：七项协调的双盲RCT，涉及790名男性（平均年龄72岁，基线睾酮234 ng/dL），有低睾酮症状，随机分配至每日经皮睾酮凝胶或安慰剂，为期12个月。终点包括性功能、贫血纠正、骨密度、活力、情绪和认知。
• TRAVERSE：迄今为止最大的安全性试验，招募了5,204名男性（平均年龄63岁，基线睾酮227 ng/dL），心血管高危，随机分配至每日经皮睾酮或安慰剂凝胶，平均随访时间为33个月。主要终点是主要不良心血管事件（MACE：非致命性心肌梗死、非致命性中风、心血管死亡）。
• T4DM：澳大利亚的一项试验，涉及1,007名男性（平均年龄60岁，基线睾酮395 ng/dL），有糖耐量受损或新诊断的2型糖尿病，随机分配至每3个月一次的肌肉注射十一酸睾酮或安慰剂，结合强化生活方式干预，为期2年。终点包括糖尿病发病率和代谢控制。

关键发现

获益：

• 性功能：TRT一致地增加了性活动（每周多出40%的事件），性欲（改善25%），以及在较小程度上提高了勃起功能（IIEF-EF平均增加2.6分）。然而，对于勃起功能障碍的获益小于磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非）。
• 贫血：TRT纠正了约三分之一男性的贫血，血红蛋白升高≥1 g/dL，效果可与促红细胞生成素类似物相媲美。
• 骨健康：TRT在1-2年后增加了椎体松质骨密度（高达7%）并改善了骨强度（定量CT），但未证明临床骨折预防效果。
• 情绪和活力：观察到情绪（增加3-4%）、抑郁症状（减少最多10%）和自我报告精力的轻微改善，但对重度抑郁或客观疲劳量表无显著影响。

风险：

• 静脉血栓栓塞（VTE）：TRT组稍有增加，尤其是在前6个月内（TRAVERSE：肺栓塞0.9% vs 0.5%）。事件集中在有潜在血栓倾向的男性中。
• 心房颤动：TRT组非致命性心律失常和心房颤动发生率较高（TRAVERSE：AF 3.5% vs 2.4%），但荟萃分析未显示一致信号。
• 临床骨折：与预期相反，TRT在TRAVERSE中增加了全部位临床骨折风险43%，尽管骨密度有所增加。大多数骨折发生在骨质疏松典型部位（踝部、腕部、肋骨）。机制尚不清楚，可能与体力活动增加而肌肉力量未相应增加有关。
• 红细胞增多症：剂量依赖性风险，注射剂型更常见（T4DM中22%），但良好滴定的经皮方案罕见（≤2%）。
• 前列腺事件：排除高危男性后，试验未显示前列腺癌或下尿路症状进展的显著增加，但TRT会提高PSA水平，可能增加惰性前列腺癌的检出。
• 其他：TRT组急性肾损伤发生率较高（2.3% vs 1.5%），但未显示肝毒性信号。

中性结果：

• 大多数RCT（TTrials、TRAVERSE）未显示对血糖控制或糖尿病进展的改善，但在T4DM中，强化生活方式干预可能混淆了结果。
• 对基线无损害的男性认知功能无益。

专家评论

专家共识和当前指南强调，TRT应仅限于早晨多次测量睾酮水平明确偏低，伴有持续症状并在排除可逆原因（如肥胖、急性疾病、药物）后的男性。最有可能获益的是睾酮水平低于200 ng/dL（6.9 nmol/L）的男性。通过适当的患者选择、基线前列腺和心血管风险评估以及持续监测血细胞比容、PSA和不良症状来最小化风险。有既往VTE或高骨折风险的男性应接受替代策略或额外预防措施的咨询。

结论

中老年中度低睾酮男性的睾酮治疗可适度改善性功能、纠正贫血和增加骨密度，但也增加了VTE、心律失常和骨折的风险。决策必须个体化，基于稳健的诊断标准，并结合患者的偏好和价值观进行共同决策。持续监测不良事件至关重要，临床实践应随着长期结果的出现而发展。

参考文献

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