低剂量白细胞介素-2：解锁自身免疫、神经退行性、代谢、移植和炎症疾病的免疫调节

亮点

• 低剂量白细胞介素-2 (IL-2) 可选择性地扩增和激活调节性T细胞 (Tregs)，而不刺激效应T细胞，促进免疫耐受。
• 超过13种疾病的临床试验显示，在自身免疫、神经退行性、代谢、移植和炎症条件下，该疗法的安全性和初步疗效。
• 新兴数据表明，低剂量IL-2在难治性疾病（如肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病、双相抑郁和2型糖尿病）中显示出益处，正在进行最佳剂量和联合治疗方案的研究。
• 低剂量IL-2具有良好的耐受性，可能填补免疫调节疗法中的重大未满足需求。

研究背景和疾病负担

调节性T细胞 (Tregs) 是关键的免疫细胞，负责维持自我耐受并防止自身免疫。Treg不足或功能障碍与广泛的疾病有关，包括自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）、神经退行性疾病（如肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病）、代谢综合征（如2型糖尿病）、移植排斥反应和全身性炎症状态。尽管免疫调节疗法取得了进展，但大多数干预措施广泛抑制免疫系统，增加感染和恶性肿瘤的风险。选择性增强Treg功能是一种新兴策略，旨在恢复免疫平衡而无需全面免疫抑制。白细胞介素-2 (IL-2) 是一种对Treg生存和功能至关重要的细胞因子，低剂量下可以优先刺激Treg，因为它们表达高亲和力IL-2受体，提供了一种新的靶向方法。

研究设计

最近的临床研究涵盖了多种研究设计：

• 篮子2a期开放标签试验（Lorenzon等，Rosenzwajg等）评估了低剂量IL-2（通常每天1百万IU，持续5天，然后每两周一次）在11或13种自身免疫性疾病患者中的应用。
• 针对神经退行性疾病（肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病）和精神疾病（双相抑郁）的随机、双盲、安慰剂对照试验。
• 代谢疾病（2型糖尿病）的动物模型和移植的转化研究。
• 患者群体涵盖轻度至中度疾病状态，终点包括Treg扩增、免疫激活谱型、经过验证的临床量表和疾病特异性生物标志物。

主要发现

自身免疫性疾病

大型篮子试验（13种自身免疫性疾病中的81名患者；11种疾病中的46名患者）发现，低剂量IL-2具有良好的耐受性，并诱导显著且特定的Treg扩增和激活，而不会刺激效应T细胞 (Teffs)。这种免疫学效应在所有疾病中都是一致的，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、贝赫切特病、干燥综合征、系统性硬化症、银屑病、肉芽肿伴多血管炎、大动脉炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎和硬化性胆管炎。临床疗效信号包括在多个队列中（特别是强直性脊柱炎、红斑狼疮、贝赫切特病、干燥综合征、系统性硬化症）的临床总体印象量表和疾病特异性评分的改善。唯一报告的严重治疗相关不良事件是荨麻疹。

神经退行性疾病

一项针对肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的2b期试验（Wei等）显示，辅助低剂量IL-2免疫疗法改善了免疫耐受性和生存率，特别是在疾病进展较慢的患者中。在阿尔茨海默病（Faridar等），两种给药方案（每4周一次或每2周一次）与安慰剂在双盲研究中进行了比较。两者均扩展了Treg数量和功能，但每4周一次的给药方案在Treg扩增和Foxp3表达方面更优。该组还显示出促炎介质（CCL2、CCL11、IL-15）的显著减少，调节性细胞因子（IL-4、CCL13）的增加，以及脑脊液Aβ42水平的显著改善，认知衰退速度有减缓趋势。未发现严重不良事件。

精神疾病

在双相抑郁中，一项双盲2期试验（Leboyer等）显示，低剂量IL-2安全地扩展了Treg，并与抑郁症状和整体功能的显著改善相关，进一步证实了免疫失调在情绪障碍中的作用。

代谢功能障碍

在2型糖尿病的小鼠模型中，低剂量IL-2改善了血糖控制、胰岛素敏感性、脂质代谢，并减少了炎症细胞因子，同时增加了抗炎IL-10。肠道微生物群组成转向减少肠道炎症和内毒素血症，表明系统性的代谢和免疫益处（Huo等）。

移植和炎症性疾病

低剂量IL-2在预防异体移植物排斥反应和治疗炎症性疾病方面，在实验和早期临床环境中均表现出疗效。当与抗IL-2抗体联合使用时，其半衰期和Treg增强效果得到加强，如在角膜异体移植和其他模型中所示（Tahvildari & Dana）。在丙型肝炎血管炎、移植物抗宿主病和1型糖尿病的试验中也报告了有利的安全性和免疫结果。

血液恶性肿瘤

对于急性髓系白血病，低剂量IL-2与盐酸组胺联合使用在预防复发方面表现出一致的疗效（Nilsson等），表明即使在细胞减少后的免疫重建中也有用。

安全性

在所有研究中，低剂量IL-2始终具有良好的耐受性，大多数不良事件的严重程度为轻度至中度。未观察到机会性感染或恶性肿瘤的增加。罕见的严重过敏反应（如荨麻疹）已报告并可管理。

疾病类别	研究类型	主要发现	安全性
自身免疫	开放标签篮子试验	普遍的Treg扩增；几种疾病的临床改善	良好耐受；罕见荨麻疹
神经退行性	随机、双盲	Treg扩增；生物标志物改善；进展减缓（阿尔茨海默病、ALS）	无严重不良事件
精神疾病	随机、双盲	Treg扩增；情绪改善（双相抑郁）	良好耐受
代谢	动物模型	血糖/脂质代谢改善，炎症减少	不适用
移植/感染	临床/转化	减少排斥/炎症；免疫重建	良好耐受

专家评论

低剂量IL-2已成为一种多功能的免疫调节剂，具有选择性扩增Treg的独特能力，同时保留效应T细胞。这一机制支持其在从经典自身免疫到神经退行性甚至代谢和精神疾病等多种疾病中的疗效。不同病理中免疫学和临床信号的一致性，加上良好的安全性，使低剂量IL-2成为未来联合疗法的潜在基础——可能与靶向或生物制剂协同作用。

然而，大多数研究仍处于早期阶段，样本量有限，随访时间短。试验设计、患者群体和结局测量的异质性限制了直接比较和通用性。最佳给药方案、长期效果和患者选择标准仍然是活跃的研究领域。需要特定的生物标志物来预测应答者并个性化治疗。最后，需要机制研究以完全阐明不同组织背景下Treg扩增的下游效应。

结论

低剂量IL-2免疫疗法是一种有前途、安全且多功能的策略，用于恢复广泛疾病中的免疫稳态。通过选择性靶向Treg，它提供了独特的免疫校正，而不会带来广泛免疫抑制的风险。正在进行和未来的2/3期试验将是定义其确切临床角色、最佳组合和长期益处的关键。迄今为止的转化进展为更广泛的采用提供了乐观的理由。

参考文献

1. Wei Y, Zhang Y, Yu D. Low-dose IL-2 reinvigorates the immunoguardians of neurodegenerative diseases. Trends Immunol. 2025 Jul 12:S1471-4906(25)00171-1.
2. Lorenzon R, et al. The universal effects of low-dose interleukin-2 across 13 autoimmune diseases in a basket clinical trial. J Autoimmun. 2024 Apr;144:103172.
3. Rosenzwajg M, et al. Immunological and clinical effects of low-dose interleukin-2 across 11 autoimmune diseases in a single, open clinical trial. Ann Rheum Dis. 2019 Feb;78(2):209-217.
4. Tahvildari M, Dana R. Low-Dose IL-2 Therapy in Transplantation, Autoimmunity, and Inflammatory Diseases. J Immunol. 2019 Dec 1;203(11):2749-2755.
5. Faridar A, et al. Low-dose interleukin-2 in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized clinical trial. Alzheimers Res Ther. 2025 Jul 4;17(1):146.
6. Nilsson MS, et al. Consistency of the efficacy of immunotherapy with histamine dihydrochloride and low-dose interleukin-2 for relapse prevention in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2025 May;66(5):985-987.
7. Leboyer M, et al. Low-dose interleukin-2 in patients with bipolar depression: A phase 2 randomised double-blind placebo-controlled trial. Brain Behav Immun. 2025 Jan;123:177-184.
8. Huo L, et al. Low-dose IL-2 restores metabolic dysfunction and immune dysregulation in mice with type 2 diabetes induced by a high-fat, high-sugar diet and streptozotocin. Int J Biol Macromol. 2025 Jan;286:138468.