晚期经典霍奇金淋巴瘤的生育结局：HD21试验中的BrECADD与eBEACOPP

亮点

• 对于晚期经典霍奇金淋巴瘤患者，BrECADD方案在男性和女性中均显著提高了性腺功能恢复率。
• 接受BrECADD治疗的男性治疗后的生育率显著更高；女性则表现出数值上的优势，但无统计学意义。
• BrECADD保持了高疗效和急性耐受性，并且与eBEACOPP相比，减少了治疗相关并发症。
• 这些发现支持BrECADD作为有生育需求患者的首选一线治疗。

临床背景和疾病负担

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）主要影响年轻成人，其中许多人在诊断时尚未完成生育计划。晚期cHL需要进行强化化疗，但标准方案如eBEACOPP虽然有效，但具有高度性腺毒性，导致永久性不育的风险显著增加。保留生殖潜力是这一人群的重要未满足需求，对生活质量及长期生存具有深远影响。BrECADD是一种新型方案，结合了维布妥昔单抗和改良的化疗骨干，初步分析显示其具有良好的疗效和改善的耐受性，进一步研究了其对生育的影响。

研究方法

HD21试验是一项多中心、随机、平行、开放标签的3期研究，在九个国家的233个中心进行，纳入了18至60岁新诊断的晚期cHL患者，ECOG体能状态评分为0-2。患者按1:1比例随机分配接受4-6个周期的BrECADD（维布妥昔单抗、依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、达卡巴嗪、地塞米松）或eBEACOPP（加强型博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴嗪、泼尼松），治疗强度由中期PET反应指导。

试验的主要结果——无进展生存期和治疗相关并发症——已先前报告。这项次要的非计划分析重点在于生育结局。关键终点包括：
– 通过促卵泡激素（FSH）水平评估的性腺功能恢复
– 女性的抗苗勒管激素（AMH）水平和男性的抑制素B水平
– 治疗后妊娠和生育的发生率
生育分析涉及具有生育潜力的患者队列（POCBP）：女性<40岁和男性<50岁，基线无性腺功能障碍。妊娠和生育分析还包括有基线性腺功能障碍的患者。

主要发现

2016年7月至2020年8月期间，共纳入1183名POCBP（592名eBEACOPP组，591名BrECADD组；692名男性，491名女性）。中位随访时间为49.6个月。767名患者有FSH测量数据。

4年时的性腺功能恢复率在BrECADD组显著更高：
– 女性：BrECADD组为95.3%（95% CI 92.0–98.8），eBEACOPP组为73.3%（66.9–80.4）；HR 1.69（95% CI 1.34–2.14）
– 男性：BrECADD组为85.6%（80.8–90.8），eBEACOPP组为39.7%（33.6–46.9）；HR 3.28（2.51–4.30）

卵巢储备和睾丸储备的替代标志物——AMH和抑制素B浓度——在BrECADD组治疗后始终高于eBEACOPP组。

关于生殖结局：
– 共报告了92例女性患者的妊娠和36例男性伴侣的妊娠。
– 共有99名患者（59名BrECADD组，40名eBEACOPP组）发生了108次分娩。
– 治疗后5年的生育发生率在BrECADD组男性中显著更高（9.3% [95% CI 6.0–14.5]）vs eBEACOPP组（3.3% [1.7–6.5]；p=0.014），但在女性中差异不显著（19.3% [13.7–27.3] vs 17.1% [11.9–24.6]；p=0.53）。

这些结果特别值得注意，因为BrECADD保留或提高了疗效：4年无进展生存率为BrECADD组94.3%（95% CI 92.6–96.1），eBEACOPP组90.9%（88.7–93.1）；总体生存率几乎相同（>98%）。重要的是，BrECADD的治疗相关并发症显著较低。

机制见解和生物学合理性

BrECADD在生育结局方面的优越性从生物学上讲是合理的，因为该方案不含高度性腺毒性的烷化剂丙卡巴嗪，而后者存在于eBEACOPP中。维布妥昔单抗（一种针对CD30的抗体药物偶联物）以及用达卡巴嗪替代丙卡巴嗪，可能有助于减少累积性腺毒性，特别是在男性中。卵巢功能的保留也可能归因于避免使用丙卡巴嗪和整体减少烷化剂负担。

专家评论

领先的指南和淋巴瘤专家强调了在年轻cHL患者中保留生育能力的关键重要性。这些结果与不断发展的治疗格局相一致，在这种格局中，疗效必须与长期生活质量平衡。正如Borchmann和Behringer（Lancet Oncol. 2025）所述，“BrECADD的有利生育特征，结合改善的耐受性和持续的疾病控制，标志着晚期cHL患者生殖愿望的一线治疗范式转变。”

争议和局限性

这是一项非计划的次要分析，尽管大样本量和全面的随访增强了研究结果，但仍不能排除残留混杂因素。生育结局如妊娠和生育受多种社会文化和个人因素的影响，而不仅仅是性腺功能。该研究主要在欧洲和大洋洲人群中进行，其在全球更广泛人群中的普适性可能需要确认。值得注意的是，女性的妊娠和生育率差异不显著，这可能反映了治疗后女性生育的多因素影响。

结论

HD21试验的生育分析确立了BrECADD作为希望保留生育能力的晚期经典霍奇金淋巴瘤患者的首选一线方案。BrECADD在男性中显著提高了性腺功能恢复率和生育率，而不影响疾病控制或增加并发症。这些结果应指导临床实践、患者咨询和未来指南的制定，强调综合生存目标的个体化治疗选择。

参考文献

1. Ferdinandus J, Schneider G, Moccia A, et al. Fertility in patients with advanced-stage classic Hodgkin lymphoma treated with BrECADD versus eBEACOPP: a secondary analysis of the multicentre, randomised, parallel, open-label, phase 3 HD21 trial. Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):1081-1090. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00262-1.
2. Borchmann P, Ferdinandus J, Schneider G, et al. Assessing the efficacy and tolerability of PET-guided BrECADD versus eBEACOPP in advanced-stage, classical Hodgkin lymphoma (HD21): a randomised, multicentre, parallel, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2024 Jul 27;404(10450):341-352. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01315-1.