美国儿童流感相关急性坏死性脑病：临床特征、结局及近期季节的影响

亮点

– 美国儿童流感相关急性坏死性脑病（ANE）在90天时的死亡率为27%，幸存者中有63%存在中度至重度残疾。
– 大多数受影响的儿童之前身体健康，但近一半检测结果携带遗传风险等位基因，包括RANBP2变异。
– 只有16%的病例接种了季节性流感疫苗，2009年H1N1流感A株占主导地位。
– 需要早期识别、预防和标准化治疗方案。

背景

急性坏死性脑病（ANE）是一种罕见但灾难性的神经系统疾病，最常由儿童病毒性感染引发。其特征是急性脑病迅速发作，并在MRI上显示双侧丘脑病变，ANE可迅速进展为昏迷、脑疝和死亡。虽然最初在东亚人群中被描述，但近年来美国的流感季节出现了儿童ANE病例群集，引起了临床医生对潜在未识别、遗传易感性和最佳管理策略的关注。该疾病的负担因偏好影响之前健康的儿童及其经常与显著的长期神经功能障碍或致命后果相关而加剧。

研究概述和方法设计

所引用的研究是一项在2023-2025年流感季节进行的全国多中心病例系列研究。研究人员与76个美国学术中心合作，通过专业协会、公共卫生机构和直接联系儿科亚专科医生的方式，确定了诊断为ANE的儿童（≤21岁）。纳入标准要求有急性脑病的记录，并且影像学证据显示急性丘脑损伤，以及实验室确认的流感感染。该研究收集了人口统计学、病史、临床表现、实验室和遗传学发现、管理策略和临床结局的数据，包括90天时的改良Rankin量表（mRS）评分。

在报告的58例病例中，41例符合严格的纳入标准。数据进行了描述性分析，连续变量使用中位数和四分位间距，分类结果使用比例。

关键发现

– 人口统计学：中位年龄为5岁（四分位间距，2-8岁）；56%为女性。
– 大多数儿童（76%）没有显著的既往病史；12%为医疗复杂患者。
– 临床表现：所有儿童均有脑病，93%有发热，68%出现抽搐。
– 流感亚型：95%为甲型流感（主要是H1N1pdm2009和H3N2），5%为乙型流感。
– 实验室异常：肝酶升高（78%），血小板减少（63%），脑脊液蛋白升高（63%）。
– 遗传学发现：在32名受检者中，47%存在可能的易感等位基因，包括RANBP2变异（34%）。
– 疫苗接种：在38名有可用数据的患者中，只有16%接种了相应年龄段的流感疫苗。
– 干预措施：几乎所有患者都接受了高剂量皮质类固醇（95%），并频繁使用静脉免疫球蛋白（66%）、托珠单抗（51%）、血浆置换（32%），较少使用阿那白滞素或鞘内类固醇。
– 结局：27%的死亡率（中位死亡时间为症状出现后3天，主要原因是脑疝）。在27名有90天数据的幸存者中，63%存在中度或重度残疾（mRS ≥3）。
– ICU和住院时间较长（中位数分别为11天和22天）。

机制见解和病理生理背景

ANE与过度炎症反应有关，细胞因子风暴和血脑屏障破坏导致对称性丘脑坏死和脑水肿。与编码核孔蛋白的RANBP2基因变异的关联表明，遗传易感性可能在病毒感染期间加重对炎症或代谢损伤的敏感性。H1N1pdm2009的主导地位值得注意，这与先前报道的这种流感菌株导致更高神经并发症风险相符。

临床意义

这项研究强调了流感相关ANE对美国年轻、之前健康的儿童的毁灭性影响。尽管进行了积极和多模式的免疫调节干预，死亡率和长期残疾率仍然很高，这突显了以下需求：
– 对出现流感和新发脑病或抽搐的儿童保持警惕，尤其是在快速神经功能恶化或丘脑MRI病变的情况下。
– 早期和积极的支持性护理，包括神经重症管理以防止继发性脑损伤。
– 考虑对所有儿科ANE病例进行基因检测，以指导预后、咨询和可能的家庭风险。
– 推广和提高年度流感疫苗接种率，因为受影响儿童的疫苗覆盖率令人担忧。
– 制定和实施标准化治疗方案，因为目前的治疗方法多样，特定干预措施的证据有限。

局限性和争议

– 该研究的病例系列设计缺乏对照组，限制了对疗法或风险因素的因果推断。
– 报告偏差可能发生，因为更严重或致命的病例更可能在三级中心被捕获。
– 遗传风险等位基因未统一检测，其致病性尚未完全理解。
– 最佳免疫调节方案仍不清楚，缺乏对照试验。
– 未评估90天后的长期神经发育和生活质量结局。

专家评论或指南定位

当前的指南，包括美国儿科学会和CDC的指南，强调流感疫苗接种和及时识别严重的神经并发症，但未提供具体的ANE管理建议。专家共识支持早期使用高剂量皮质类固醇，但关于辅助免疫疗法（如静脉免疫球蛋白、托珠单抗）的数据有限。需要持续的国际注册研究和合作试验来定义最佳管理策略。

结论

流感相关急性坏死性脑病是儿童流感的一种不常见但高致病性并发症，主要影响之前健康的儿童，导致大多数病例死亡或严重残疾。通过疫苗预防和快速临床识别至关重要，同时需要建立标准化、基于证据的治疗路径。进一步的研究应集中在阐明病理生理学、细化遗传风险分层和评估前瞻性研究中的治疗策略。

参考文献

1. Influenza-Associated Acute Necrotizing Encephalopathy (IA-ANE) Working Group; Silverman A, Walsh R, Santoro JD, et al. Influenza-Associated Acute Necrotizing Encephalopathy in US Children. JAMA. 2025 Jul 30. doi: 10.1001/jama.2025.11534 IF: 55.0 Q1 B1.2. Mizuguchi M. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: a novel form of acute encephalopathy prevalent in Japan and Taiwan. Brain Dev. 1997;19(2):81-92.
3. Centers for Disease Control and Prevention. Influenza Vaccination: A Summary for Clinicians. Updated October 2023. https://www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/index.htm
4. Neilson DE. The interplay of infection and genetics in acute necrotizing encephalopathy. Curr Opin Pediatr. 2010;22(6):751-7.