Avutometinib联合Defactinib：复发性低级别浆液性卵巢癌的有希望治疗方法

亮点

• Avutometinib（MEK夹）和Defactinib（黏着斑激酶抑制剂）的联合治疗在先前接受过治疗的复发性LGSOC患者中显示出31%的客观缓解率。
• 携带KRAS突变的患者表现出更高的缓解率（44%）和更长的无进展生存期（22.0个月），而KRAS野生型患者的这些指标较低。
• 该治疗的安全性可控，≥3级不良事件包括肌酸磷酸激酶升高、腹泻和贫血；10%的患者因毒性停药。
• 这些数据支持进一步研究这种联合治疗，并支持正在进行的III期试验，将其与标准疗法进行比较。

研究背景和疾病负担

低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）是一种罕见但独特的上皮性卵巢癌亚型，其特点是化疗耐药性和缓慢但持续的临床过程。与高级别浆液性卵巢癌不同，LGSOC对常规铂类化疗的反应有限，这表明需要新的靶向疗法。Kirsten大鼠肉瘤病毒同源基因（KRAS）等基因中的激活突变提示异常MAPK信号通路是肿瘤发生和治疗抵抗的关键驱动因素。通过MEK抑制靶向MAPK信号通路已显示出前景；然而，耐药机制和次优疗效需要联合治疗策略。

Avutometinib是一种新型MEK夹抑制剂，旨在强效且选择性地捕获活化的MEK，从而中断下游ERK信号传导。Defactinib是一种黏着斑激酶（FAK）抑制剂，可以调节肿瘤微环境相互作用，可能增强抗肿瘤活性。临床前理由支持联合使用MEK和FAK抑制剂以克服LGSOC中的治疗抵抗。

研究设计

ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201是一项II期、开放标签、随机临床试验，调查了Avutometinib单药或联合Defactinib在至少接受过一次铂类化疗后复发、可测量的LGSOC患者中的有效性和安全性。鉴于KRAS突变状态的预后意义，试验按肿瘤KRAS突变状态分层。

患者被随机分配接受每周两次口服Avutometinib 4.0 mg单药治疗或联合治疗方案，即每周两次口服Avutometinib 3.2 mg加每日两次口服Defactinib 200 mg。根据初步数据，联合治疗组随后被选为扩展治疗方案。

主要终点是由盲态独立中心审查根据RECIST标准评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和安全性结果。

关键发现

共有115名患者接受了联合治疗方案。参与者中位数接受了三种既往系统治疗（范围1-9），经常接触激素治疗（86%）、贝伐珠单抗（51%）和既往MEK抑制剂（22%）。这强调了队列的高预处理性质。

联合治疗的确认ORR为31%（95% CI: 23%-41%），中位缓解持续时间为31.1个月（95% CI: 14.8 – 31.1个月）。这些数据表明，尽管多次既往治疗失败，但对响应者仍具有持续的益处。

按KRAS突变状态分层显示，突变队列的结果明显优越。具体而言，KRAS突变肿瘤的ORR达到44%，而KRAS野生型为17%，这说明了预测生物标志物的实用性。中位PFS反映了这一趋势，KRAS突变患者为22.0个月（95% CI: 11.1 – 36.6），而野生型患者为12.8个月（95% CI: 7.4 – 18.4）。总体中位PFS为12.9个月（95% CI: 10.9 – 20.2）。

关于安全性，治疗相关≥3级不良事件的发生频率最高的是肌酸磷酸激酶升高（24%）、腹泻（8%）和贫血（5%）。这些毒性通常是可控的。因不良事件停药的患者比例为10%。毒性谱支持有利的风险-收益比，尤其是在这种难治性人群中。

专家评论

ENGOT-OV60 II期试验为LGSOC中联合使用MEK和FAK抑制剂提供了令人信服的证据，这是一种化疗选择有限的疾病。观察到的持久反应和有利的PFS，特别是在KRAS突变肿瘤中，表明这种联合治疗独特地针对关键致癌途径。这些结果与机制见解一致，即同时阻断MAPK信号传导和肿瘤-基质相互作用可以抑制肿瘤生长和耐药性的出现。

然而，开放标签设计和缺乏对照组限制了解释，需要在随机对照试验中验证。部分患者既往暴露于MEK抑制剂和分子异质性的变化可能影响结果。此外，管理MEK/FAK抑制剂的毒性需要临床警惕。

正在进行的III期评估（RAMP301）将比较这种联合治疗与医生选择的治疗，以明确其临床定位。重要的是要结合分子分层策略，以优化患者选择并最大化治疗效果。

结论

Avutometinib联合Defactinib在经过大量预处理的复发性LGSOC中表现出显著的活性和可接受的安全性，特别是在携带KRAS突变的患者中。持久的反应和无进展生存期的改善证实了其作为新标准治疗选择的潜力。待正在进行的III期随机试验结果公布后，这种联合治疗可能是复发性LGSOC靶向治疗的一个关键进展，满足重要的临床需求。

参考文献

Banerjee SN, Van Nieuwenhuysen E, Aghajanian C, et al. Efficacy and Safety of Avutometinib ± Defactinib in Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer: Primary Analysis of ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201. J Clin Oncol. 2025;43(25):2782-2792. doi:10.1200/JCO-25-00112

其他相关参考文献可以获取有关MEK抑制剂、FAK抑制剂、LGSOC治疗和KRAS突变对卵巢癌的影响的信息。