引言与背景
生化复发（BCR）——根治性局部治疗（根治性前列腺切除术和/或放疗）后前列腺特异性抗原（PSA）升高——长期以来一直是临床难题，因为PSA变化通常先于常规影像学检查可见的疾病。过去十年中，前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（PSMA PET）显著提高了检测小体积复发疾病的敏感性。这一转变暴露了一群仅在影像上复发而常规扫描阴性的患者群体，并引发了如何为此类日益常见且异质的状态设计严谨临床试验的问题。
2024年11月13日，国家癌症研究所召集了一个由临床医生、试验者、影像专家和患者代表组成的工作组（NCI BCR WG），以制定生化复发前列腺癌临床试验设计的实用建议。最终共识于2025年底发表在JCO（Einstein等，J Clin Oncol. 2025 Dec;43(34):3672-3683），提供了针对这一独特疾病领域的定义、基线数据标准、影像和资格指南以及建议的终点。
为什么现在需要这一共识
– 广泛采用PSMA PET（如proPSMA试验中的随机数据显示，其改变了分期和管理）创建了一个仅在高级影像（PSMA PET）中可见而在常规扫描中阴性的患者群体。- 大多数先前的III期前列腺癌试验集中在常规影像定义的转移性疾病上。将这些设计应用于新的人群可能会导致误分类、不适当的终点和过度或不足治疗。- 试验者需要标准化的术语、基线数据元素和现实的、以患者为中心的终点，以设计能够影响实践和政策的研究。
关键外部背景（选择参考文献）
– Hofman MS等，proPSMA试验（Lancet 2020）证明了PSMA PET在分期复发前列腺癌方面优于常规影像。- PROSPER和SPARTAN试验（NEJM 2018）确立了无转移生存期（MFS）作为非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的有意义终点，为终点选择树立了先例。- 当代指南（NCCN，EAU）越来越多地纳入PSMA PET用于分期和复发评估。
新指南亮点
NCI BCR WG的主要建议和主题
– 新术语：定义PSMA+BCR这一独特实体，描述仅通过PSMA PET检测到但常规影像阴性的生化复发患者。这明确了试验人群，避免与传统转移性激素敏感前列腺癌混淆。- 风险分层：将PSA倍增时间（PSA-DT）≤6个月定义为高危BCR，无论PET状态如何。这一单一客观指标识别出短期内进展风险较高的患者。- 基线数据和影像：推荐最小数据集和影像标准，确保试验间的一致性表征（详见下文）。- 对照组设计：对照组中不要求系统治疗或转移灶定向治疗（MDT）；在适当情况下，观察仍然是有效的比较对象。- 终点创新：鼓励选择对患者有意义且符合试验可行性的终点，包括常规影像学进展、常规影像学转移时间、系统治疗启动时间、适应BCR试验的无进展生存期以及患者报告的结果。- 强调减少治疗强度：由于许多BCR患者病情相对惰性，WG倡导进行减少治疗强度的试验，以减少毒性而不影响疗效。
关键要点
– 使用PSMA+BCR标记试验队列并分层登记和分析。- 当试验旨在检测早期进展事件时，招募高危BCR患者（PSA-DT ≤6个月）；对于探索性或降级研究，包括更广泛的PSMA+BCR队列。- 标准化影像和基线数据，允许合并和跨试验比较。- 优先考虑以患者为中心的终点并纳入经过验证的生活质量工具。
更新的建议和关键变化
与之前的实践和指南思维相比的新内容
– 明确的术语：之前的指南提到“PSA复发”或“生化复发”，但未正式化基于PSMA的亚型。NCI WG的PSMA+BCR是一个明确的创新，使试验设计与现代影像学一致。- 从常规影像终点转向：历史上，试验使用常规影像定义的转移或死亡；WG建议使用承认PSMA PET敏感性同时保持临床意义的终点（例如，常规影像上的转移）。- 简化的高危定义：之前多项研究使用不同的PSA-DT截止值（例如，≤3、≤6、≤9个月）。WG推荐PSA-DT ≤6个月作为高危BCR的定义，以丰富试验事件率，使II/III期评估成为可能。- 控制组的灵活性：WG明确简化了试验控制组，指出不应强制立即进行系统治疗或MDT，从而实现实用的试验，具有观察组和更具普遍性的结果。
推动更新的证据
– PSMA PET在重新分期（proPSMA）和随后管理变化中的敏感性和影响推动了清晰术语和新试验终点的需求。- 自然史数据表明，短PSA-DT与更高的进展和转移率相关，支持使用PSA-DT ≤6个月来丰富试验事件率，使II/III期评估成为可能。
按主题的建议
以下是WG为试验设计者和临床医生总结的主题建议。尽可能地，WG将指导框架为“推荐”或“建议”，反映共识的强度。
1) 术语
– 推荐术语：PSMA+BCR = 生化复发，疾病可通过PSMA PET检测但常规影像（CT和锝骨扫描或标准横断面影像）阴性。（目的：将这些患者与(a) PSMA PET阴性的BCR，(b) 常规影像转移的BCR，(c) 转移性激素敏感前列腺癌区分开来。）
2) 入选资格和风险分层
– 高危BCR：PSA倍增时间（PSA-DT）≤6个月（推荐用于寻求更快临床事件累积的试验）。- 其他分层因素记录：绝对PSA水平，诊断时的Gleason/ISUP分级组，初始分期，既往治疗包括补救放疗，ADT暴露和持续时间，从根治性治疗到复发的时间。- PSMA PET阳性病灶的纳入：指定是否允许PSMA检测到的淋巴结或寡转移病变及其在研究组中的处理方式。
3) 基线数据收集（推荐的最小数据集）
– 人口统计学：年龄、表现状态、共病。- 癌症历史：主要治疗日期、病理分期、Gleason/ISUP分级、切缘状态、PSA最低值。- PSA动力学：入组时的PSA值和PSA-DT计算方法（建议使用经过验证的计算器和≥3个PSA值）。- 既往系统治疗：既往ADT暴露和持续时间。- 影像：PSMA PET的日期和类型（显像剂和扫描仪详细信息），常规影像（胸部/腹部/盆腔CT±骨扫描）的日期和结果，任何既往PET检查。- 既往局部补救干预：补救放疗、淋巴结切除术或局部治疗。
4) 影像考虑
– PSMA PET标准化：记录显像剂（68Ga-PSMA-11 vs 18F-DCFPyL/PYL）、注射活性、时间、扫描仪类型和标准化报告（例如，PROMISE/miTNM）。- 常规影像终点：WG强调维持常规影像（CT和骨扫描）作为转移定义的模态，因为监管和实践决策通常依赖于标准影像。- 中央审查：鼓励关键试验进行中央影像审查，以确保一致性。
5) 干预和对照组
– MDT和系统治疗：WG不要求对照组中必须进行MDT（SBRT/手术）或系统治疗；这些可以根据方案使用或由研究者自行决定，但应预先定义并跟踪。- 试验示例：随机试验可以比较MDT±短期ADT与观察，或早期系统治疗与延迟治疗，具体取决于试验问题和风险队列。
6) 终点和随访
WG建议了一套终点层次结构，强调临床相关性和可行性：
– 不同试验类型的推荐主要终点：
– 疾病控制/延迟系统治疗试验：常规影像上的转移时间（标准扫描的放射学无转移生存期）或系统治疗启动时间。
– MDT vs 观察试验：适应BCR的无进展生存期（结合PSA进展、常规影像上的放射学进展和系统治疗启动），或常规影像上的转移时间。
– 系统治疗试验：如果转移是可能的近期事件，则使用常规影像上的放射学PFS；否则，使用包括PSA进展、症状和生活质量措施在内的复合终点。
– 次要终点：PSA反应、PSA-DT变化、PSMA PET反应（探索性）、生活质量（QoL）使用经过验证的工具测量（EPIC-26，FACT-P），ADT-free生存期、毒性和总生存期（如果可行）。
– 理由：WG建议将主要结局锚定在常规影像上，以保持临床相关性和监管可比性，即使收集PSMA PET数据作为探索性或支持性终点。
7) 生活质量和患者报告的结局（PROs）
– 使用经过验证的工具：EPIC-26用于疾病特定领域（泌尿、肠道、性功能、激素），FACT-P用于癌症特定QOL，PROMIS或EQ-5D用于一般健康。- 主动捕捉ADT相关症状，并在毒性权衡为核心问题的情况下将PROs作为共同主要或关键次要终点。
8) 特殊人群
– 既往补救治疗：试验应预先指定允许的既往补救治疗并根据这些变量进行分层（例如，既往补救放疗）。- PSA-DT非常低或前列腺切除术后立即出现生化持续存在的患者可能需要单独的试验队列或排除，具体取决于所测试的干预措施。
专家评论和见解
共识意见和争议
– 共识：PSMA PET重新定义了景观，需要重新思考试验设计；PSA-DT ≤6个月是实用的高危富集标准；常规影像上的转移仍然是有意义和实用的主要终点。- 争议领域：如何在主要终点中权衡PSMA PET发现（PSMA PET进展是否应计为主要结果？）WG倾向于将PSMA PET主要用于分层和探索性结果，而不是目前的主要监管终点。- MDT作用：虽然MDT（例如，对PET阳性的病灶进行立体定向放疗）在II期试验中显示出前景，但WG并未强制或统一推荐MDT作为标准，而是鼓励随机评估。- 减少治疗强度与增加治疗强度：WG强烈倡导在适当选择的低风险PSMA+BCR患者中测试减少治疗强度（例如，观察与早期干预），以避免不必要的毒性。
代表性专家观点（转述）
– 影像专家：PET协议和报告（PROMISE/miTNM）的标准化对于跨试验比较至关重要。- 临床试验者：将主要终点锚定在常规影像上，使结果可被监管机构和临床医生解读，而PSMA PET结果可以分层分析。- 患者倡导者：将生活质量作为中心结果；许多BCR患者优先考虑延迟ADT及其副作用。
实际影响
这些建议如何改变实践和试验设计
– 设计BCR研究的试验者应采用PSMA+BCR术语，收集推荐的基线数据集，并预先指定如何在随机化和分析中使用PSMA发现。- 监管设计：通过推荐基于常规影像的主要终点并将PSMA PET作为探索性终点，WG提供了一条既具有临床意义又可用于监管的结果路径。- 临床护理：WG强调减少治疗强度可能会促使临床医生在试验中考虑观察或有限干预，而不是反射性地进行系统治疗。
案例：应用指导
John Carter，68岁，5年前接受根治性前列腺切除术（Gleason 4+3，pT3a）。他现在的PSA升高至1.2 ng/mL，三次连续PSA显示PSA-DT为4个月。PSMA PET扫描显示一个1.2厘米的盆腔淋巴结病灶；CT和骨扫描阴性。根据NCI WG指导，John符合PSMA+BCR标准，并被认为是高危（PSA-DT ≤6个月）。他有资格参加比较PET阳性节点的转移灶定向SBRT与观察的随机试验，主要终点是常规影像上的转移时间，共同主要或关键次要PROs（EPIC-26）用于测量性功能和泌尿功能及ADT-free生存期。
展望：研究需求和结论
WG突出的重点研究问题
– PSMA PET导向的MDT能否延迟常规影像上的转移或系统治疗的需要，这是否转化为更好的QoL或生存？- 不同PET显像剂摄取模式和病灶负担在PSMA+BCR中的预后意义是什么？- 哪些患者可以在不影响长期结果的情况下安全地减少治疗强度？- 如何验证和标准化PSMA PET衍生的终点以供监管使用？
结论
NCI BCR工作组为PSMA PET时代的生化复发前列腺癌临床试验提供了一个重要且实用的框架。通过定义PSMA+BCR，推荐PSA-DT ≤6个月作为高危截断值，并优先考虑基于常规影像的主要终点同时收集PSMA PET数据作为探索性数据，WG旨在使试验既具有临床意义又可行。同样重要的是，WG呼吁测试减少治疗强度策略并以患者报告的结局为中心——这种方法平衡了新影像的敏感性和避免过度治疗的需求，在这个生活质量往往与疾病控制一样重要的群体中尤为重要。
参考文献
– Einstein DJ, Abel ML, Aragon‑Ching JB, et al. National Cancer Institute’s Working Group on Biochemically Recurrent Prostate Cancer: Clinical Trial Design Considerations. J Clin Oncol. 2025 Dec;43(34):3672‑3683. doi:10.1200/JCO‑25‑01693. PMID: 41129763.
– Hofman MS, Lawrentschuk N, Francis RJ, et al. Prostate‑specific membrane antigen PET‑CT in patients with high‑risk prostate cancer before curative‑intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a randomised, open‑label, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10231):1208‑1216.
– Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in nonmetastatic, castration‑resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2018;378(26):2465‑2474. (PROSPER)
– Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. Apalutamide and metastasis‑free survival in prostate cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408‑1418. (SPARTAN)
– National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. Latest version 2024.
– European Association of Urology. EAU Guidelines on Prostate Cancer. 2023 update.
– Wei JT, Dunn RL, Litwin MS, et al. Development and validation of the Expanded Prostate Cancer Index Composite (EPIC) for comprehensive assessment of health‑related quality of life in men with prostate cancer. Urology. 2000;56(6):899‑905.
– Cella D, Yount S, Brucker PS, et al. Development and validation of the Functional Assessment of Cancer Therapy‑Prostate (FACT‑P). Support Care Cancer. 1993;1(1): [original FACT references].
注：试验设计者和临床医生应在操作这些建议时咨询完整的JCO工作组出版物和当前机构/IRB/监管指南。