亮点
– 鼻内给药的同种异体间充质干细胞（MSCs）在患有围产期动脉缺血性卒中的新生儿中可行，且在两岁前未发现相关不良事件。
– MRI分析显示，治疗后3个月组织保存率高，超过基于初始卒中体积的预期。
– 接受MSCs治疗的儿童在两岁时表现出较少的皮质脊髓束损伤的MRI特征和更好的运动功能，与未治疗的历史队列相比。
– 认知、行为和语言障碍影响了10%-20%的治疗儿童；两年内未观察到癫痫病例。
研究背景和疾病负担
围产期动脉缺血性卒中（PAIS）每2300至4000例活产婴儿中约有1例发生，是导致终身神经功能障碍的重要原因，包括脑瘫、认知障碍和癫痫。尽管新生儿卒中是单侧脑瘫和偏瘫的公认原因，但治疗选择仅限于支持护理和康复。尽管社会经济和家庭负担高，但神经保护和再生干预措施尚未得到充分探索。间充质干细胞（MSCs）在临床前模型中显示出通过调节神经炎症、促进修复和可能增强神经发生来改善神经保护的潜力。PASSIoN研究调查了鼻内给药同种异体MSCs在PAIS新生儿中的可行性和短期安全性，并现在提供了与未治疗的历史队列相比长期安全性和神经发育结果的重要数据。
研究设计
这项事后分析基于2020年2月至2021年4月进行的PASSIoN试验的数据，涉及10名被诊断为PAIS并接受单剂量鼻内同种异体MSCs的新生儿。主要目的是评估2年内的安全性和神经发育情况。使用半自动分割技术在新生儿和3个月随访的磁共振成像（MRI）上量化脑组织损失。在2岁时，评估内容包括脑瘫（根据粗大运动功能分类系统分类）、运动和认知发展（使用标准化Z分数，延迟定义为<-1 SD）、行为和语言问题、视野缺陷和癫痫状态。为了比较分析，从1994年至2022年间出生的符合PASSIoN纳入标准的39名婴儿中选择了未接受MSC治疗的登记队列。对MRI发现和神经发育结果进行了统计学评估。
关键发现
3个月时的MRI分析显示，PASSIoN参与者的平均组织损失比率为89%±21%，表明相对于初始卒中体积，脑组织得到了大量保存。这种保存超过了基于初始病变严重程度的预期水平，提示MSCs可能具有神经保护作用。
在2年的随访期间未检测到与MSC相关的不良事件或安全问题。神经学方面，20%（10名中的2名）的治疗儿童发展为脑瘫，根据粗大运动功能分类系统分类为I级，表明轻度运动障碍，无显著发育迟缓。
这些儿童没有运动发育迟缓。认知、语言和行为问题影响了10%-20%的队列，与已知的PAIS后遗症一致。重要的是，随访期间没有患者出现癫痫。
与39名未治疗的登记队列相比，PASSIoN组在3个月MRI上关键运动通路结构的不对称性显著减少：内囊后肢受累率为40%对81%（P=0.02），脑桥脚不对称率为10%对61%（P=0.01）。2岁时的运动表现也更有利于MSC治疗，PASSIoN组的中位运动Z分数为0.3（四分位数范围0.8），而登记队列为-0.4（IQR 1.5）（P=0.003），表明运动功能得到更好的保存。
专家评论
PASSIoN研究提供了重要的临床数据，支持鼻内MSC治疗在围产期动脉缺血性卒中中的安全性和潜在疗效，这是一种治疗选择有限的疾病。非侵入性的鼻内给药途径提供了一种有前景的递送机制，可以避免全身暴露和侵入性手术可能带来的并发症。MRI上运动通路完整性的更好保存和2岁时更好的运动结果与临床前报告的MSC介导的神经保护和组织修复相符，这些修复由免疫调节和支持营养因子触发。
然而，这项分析受到样本量小和事后性质的限制。与历史性的、非随机的登记队列进行比较可能会引入选择偏差和时间偏差。需要更长时间的随访来监测晚期神经发育缺陷或癫痫的发生。随机对照试验将是验证MSC治疗在这一脆弱人群中的疗效、最佳剂量、时机和长期益处的关键。从机制上讲，未来的研究应阐明MSC与新生儿神经免疫环境和修复途径的相互作用，以优化治疗策略。
结论
PASSIoN研究表明，单次鼻内给药同种异体间充质干细胞在围产期动脉缺血性卒中后的新生儿中是安全的，并且可能带来神经保护益处，表现为两岁时更好的运动通路完整性和改善的运动结果，与同期未治疗队列相比。这些发现为进行随机对照试验以确认MSC治疗在这种致残性疾病中的疗效和长期益处提供了令人信服的理由。如果得到验证，鼻内MSC给药可能代表新生儿卒中护理的范式转变，为受影响的婴儿和家庭带来希望。
参考文献
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